糖尿病视网膜病变相关发病机制与药物治疗的研究进展 糖尿病（diabetes mellitus，简写成DM）可引发糖尿病足、周围神经病变、大血管病变及微血管病变等多种慢性并发症，糖尿病视网膜病变（diabetic ratinopathy，简写成DR）则是微血管病变中的一种，其是致使成人发生不可逆性盲的一个重要原因。对于DR有关的发病机制有大量的基础研究以及相关药物治疗也有基础与临床研究，本文就现有的相关发病机制与药物治疗进行下列的叙述。 1、DR相关发病机制 1.1血管内皮生长因子与DR 血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，简写成VEGF）在人体中的主要功用是促使血管内皮细胞发生分裂，使其不断的增殖，进而可使大量新血管生成[1]。生理条件下VEGF在体内的表达量是较少的，使血管的功能处于正常状态其发挥着重要的作用。而在DR中，VEGF在体液及细胞中均较生理条件下高，VEGF水平的上升可使毛细血管的通透性发生改变，致使视网膜内的液体出现外渗，导致视网膜出血或者黄斑水肿，同时其可促使血管生成素的产生，二者共同使视网膜中的血管生成增加，进而可引发视力的损伤。此外VEGF可诱发血管内皮细胞中的ICAM-1表达量上升，此种因子可使白细胞发生停滞，加剧视网膜缺氧及缺血的状态。Poulaki等[2]的实验研究表明胰岛素样生长因子（简写成 IGF-1）能够使视网膜上皮细胞中的VEGFmRNA表达量上调，可提示在 DR的发生过程中IGF-1发挥了一定的功用。 1.2氧化应激与DR 已有的相关研究指出，当机体处于高血糖的状态时，体内的蛋白激酶C、多元醇及非酶糖基化的终产物等一系列通路可被激活，进而可引发DM异常性的代谢，体内的抗氧化系统与氧化系统之间的平衡会遭到破坏，致使氧化物质的排出减少及过氧化物的生成增多，此时机体就会发生氧化应激。机体的视网膜中含有大量的多不饱和脂肪酸，可摄取较多的葡萄糖及氧，因此与机体内的其他组织相比较，其更易引起氧化应激性损害。ROS作为线粒体电子传递链中产生的一种副产物，其包含了过氧化氢、羟自由基以及超氧阴离子等。DM患者ROS含量较高的部位即是视网膜与其毛细血管，ROS含量的上升，会加重线粒体蛋白与DNA的损伤，反过来损伤的线粒体又会生成ROS，形成一种恶性循环，致使DM视网膜发生氧化应激损害[3]。DU等[4]的研究也表明处于DM状态时视网膜中的ROS最主要的来源使视网膜的光感受器细胞，当将小鼠体内的视蛋白这种基因敲除或将小鼠的光感受器运用碘乙酸将其破坏时，DM小鼠视网膜发生氧化应激的反应明显受到了抑制。 1.3炎性反应与DR 在DR发生的早期，白细胞的停滞可使得视网膜毛细血管的灌注量明显减少，引发其缺血，此为促炎性反应的一重要因素，可加重DR。视网膜血管内皮细胞出现白细胞的粘附、微神经胶质被激活以及补体发生积聚，均可导致视网膜血管内皮细胞的损害，同时可使血管壁的结构发生破坏，其通透性的改变，可使炎性因子进入进而加重DR。 2、DR相关药物治疗 2.1 RAS阻滞剂 血管紧张素Ⅰ能够在血管紧张素转化酶的催化下分解产生血管紧张素Ⅱ，而血管紧张素Ⅱ是可对VEGF于其受体的表达产生刺激的。在体外试验中国外学者发现血管紧张素Ⅱ可使视网膜内的周细胞吸取葡萄糖的量明显增多，进而使其内皮细胞释放VEGF，引起DR。Jennifer 等的研究已证实了RAS阻滞剂可使DM小鼠视网膜发生的病理损伤得以缓解。 2.2抗氧化剂 研究发现DM患者视网膜内的周细胞以及血管内皮细胞氧化应激水平均是上升的，抗氧化剂对视网膜内周细胞的损害起到了明显抑制的功用。同时还有相关研究对DR动物运用了抗氧化剂，发现核因子-KB以及与细胞凋亡相关蛋白酶的活化会受到抑制，且会对视网膜的代谢以及病理学的改变起到阻断作用，均可表明抗氧化剂的使用可适当缓解DR[5]。临床也有相关研究证实，DM≤10年的患者，大剂量且短时间服用VitE，患者的肾血流量以及视网膜的血流量是可得以恢复的。 2.3 AGEs抑制剂 对于DM患者，体内AGEs的积累量是会增加的，其可加重DR的发生。AGEs抑制剂一方面能够减少AGEs在毛细血管前微动脉等分支处的堆积，另一方面可减轻血管闭塞的程度及周细胞的凋亡，以使体内细胞中的异常增殖得以抑制。同时，AGEs抑制剂能够下调层黏连蛋白，以减少白细胞的粘附，进而使血管的通透性改变减轻，以减少其对血-视网膜屏障所造成的损害。 2.4糖皮质激素 糖皮质激素在DR的运用中，一可维持内皮与内皮及内皮与胶质细胞之间的相互作用，二可细胞膜的结构得以稳定，上述两方面的作用可能对血-视网膜屏障正常功能的恢复发挥功用。Pascale Massin 等的研究是向DR 患者的玻璃体中注射一定量的曲安奈得，并对其进行随访3 -7个月，结果发现使用曲安奈得的DR患者，黄斑水肿明显的轻于未使用的患者。 3、小结 DR的发病机理极为复杂，其会受到多种因素及途径的影响，虽对其发病机制与药物治疗的研究已取得了部分成就，但其更为准确的机理还需进一步的研究。 参考文献： [1]Soheilian M，Karimi S，Ramezani A，et al. Intravitreal diclofenac versus intravitreal bevacizumab in naive diabetic macular edema：a randomized double-masked clinical trial[J]. Int Ophthalmol，2015，35（3）：421-428. [2]PoulakiV，JoussenAM，MitsiadesN，etal.Insulin-likegrowthfactor-Iplaysapathogeneticroleindiabeticretinopathy.AmJPathol2004；165（2）：457-469. [3]MADSEN-BOUTERSE SA，ZHONG Q，MOHAMMAD G，HO YS，KOWLURU RA.O xidative damage of mitochondrial dna in diabetes and its protection by manganese superoxide dismutase[J].Free Radic Res，2010，44（3）：313-321. [4]DU Y，VEENST RA A，PALCZEW SKI K，KERN T S.Photoreceptor cells are major contributors to diabetes-induced oxidative stress and local inflammation in the retina[J].Proc Natl Acad Sci USA，2013，110（41）：16586-16591. [5]Kowluru RA，Kowlurn A，Chakrabarti S，et al.Potential contributory role of H-Ras，a small G-protein，in the development of retinopathy in diabetic rat[J].Diabetes，2004，53（6）：775. 本文来源：https://www.wddqw.com/doc/a97dfa5648fe04a1b0717fd5360cba1aa8118cba.html