发现新药的两种主要途径 一、 临床发现 临床发现新药带有明显的时代色彩。古代在我国有神农尝百草，其他国家或民族也有类似的传说。民族传统药物学都是在临床使用中形成的。即在临床治疗学中依靠经验积累发现新药，这一过程至今仍在持续，利用传统药物（包括中草药）治疗病症，即是临床治疗学的需要，也是新药发现的过程。 表２－１ 临床偶然发现的新活性药物 药 名 原来用途或研究目的 经临床发现的新治疗用途 氯丙嗪 抗运动病 抗精神病 三环类 强宁静剂 抗抑郁症 甲丙氨酯 （meprobamate） 肌松剂 宁静剂 异烟肼 抗结核病药 抗抑郁症 普鲁卡因 局麻药 抗节律失常 金刚烷胺 抗病毒药 抗震颤麻痹 普萘洛尔 抗节律失常，抗心绞痛 抗偏头痛，预防心肌梗死 别嘌醇 肿瘤治疗辅助用药 抗痛风 (Allopurinol) 皮质激素 激素替代治疗 抗炎 丁螺环酮 抗精神病药 选择性抗焦虑药 应当指出，从临床上发现新药，虽然有很大的偶然性（serendipity），但对新药研究常常有很大的推动作用。例如，能有效地控制精神分裂症患者症状的第一个抗精神病药－氯丙嗪的发现，不但极大地推动了现代抗精神病药的发展，而且翻开了现代精神药理学发展的新一页。又如，抗焦虑剂丁螺环酮的临床发现，为选择性抗焦虑剂的发展提供了新的方向和领域。 在人们逐渐认识临床偶然发现新药的重要意义之后，便开始有意地（intentionally）从事这类工作。根据疾病发病机制选取具有相应药理作用的已知药物进行有目的临床试验，以开拓药物的治疗领域。例如，在早老性痴呆治疗药物研究中，根据淀粉样蛋白肽（в/Ａ４）堆积及其引起的神经元变性的研究进展，一些学者提出了与免疫和炎性蛋白有关的炎症性伤害假说，选用吲哚美辛行双盲临床试验，初步证明可防止疾病的进展和恶化。又如研究易于进入中枢并对神经元有选择性作用的钙拮抗做为脑神经元保护剂和促智剂等。对这种做法，国内外称之为老药新用（old medicine for a new use），为了区别创新药，国外也称之为活性（new activities）药物。 临床发现新活性药物，最大的优点或特点是从人体试验中直接获取信息。其局限性也由此产生，如伦理学、法律要求、文化背景等社会因素不可能允许无条件地使用这一途径；临床情况的复杂性也是经常遇到的难于控制的因素，影响对结果的判断；观察指标必须采用无侵害性手段，是使临床试验不可能深入发展的难于克服的技术障碍。现代新药审批和管理的法规日趋严格，按照法规要求，即使临床发现了新活性药物，也仍然需要回到实验室进行深入研究，甚至需要对新活性药物的结构和活性再进行优化，从而又回到实验筛选研究。 二、 新药筛选 筛选虽然不是发现新药的唯一途径，但是对创新药物来讲，筛选是必不可少的手段和途径，特别是当代创新药研究竞争十分剧烈，其中竞争的焦点就在于新药筛选，低耗、高效率筛选出新药是问题的核心，其目标是缩短新药发现的过程。一项统计数字表明，发现一个新药后，临床前药理、毒理学研究平均需要3.5年，临床试验平均需要６年，审批上市平均需要2.5年，三者相加平均12年。企图从这几个发展阶段上缩短周期，加快新药上市的速度是很困难的。这几个阶段周期幅度，不但受新药研究规律所制约，也受药品审批管理法规要求的限制。因此，新药研制机构，特别是制药产业，纷纷将热情和注意力，倾注在新药发现过程上，在新药筛选上投入大量人力、财力，并大量使用现代新技术。其结果不但促使新药筛选迅速成长为学术专业，也使其发展成为一种产业。例如，国外已有专门从事药物筛选的公司进行合同或商业服务，还有专门公司研制生产和供应药物筛选用的装盒，包括受体、放射性配体和缓冲液等。供筛选用的自动化、半自动化的仪器设备以及管理和数据处理用的计算机软件等均有商品供应。 从概念上讲，现代药物筛选是发现有活性的化学物质。这点与传统的药物筛选概念有很大区别。传统的或经典的药物筛选常常使用药效学指标，或者与药效学指标相混同，形成药物筛选就是药效学初步评价的模式，从其结果中以直接推测其治疗领域。这种筛选概念和模式在历史上曾发挥巨大作用。随着科学技术的发展，这种筛选越来越显示出其局限性，例如，它不适于高效率筛选大量化合物，尤其不适于微量化合物的筛选，像组合化学库根本无法用这种办法筛选。又如很多疾病没有适合的动物模型，无法用药效学指标筛选，限制了新药发展研究的领域等。 科学技术的发展，使人们对疾病和药物作用机制的认识推到了细胞和分子水平，使新药筛选的策略也发生了重大变化。图２－１列举了当代创新药物发现策略的框架图。 疾病或药物作用机制 生物大分子靶标 克隆与表达（蛋白质） 建立筛选实验方法 纯化 x-ray NMR等大分子 结构分析技术 聚合大分子三维图象 随机筛选天然产物 导向化合物 根据结构、够象设计 组合化学库 生物筛选 生物筛选 合成化合物 从这一框架图，可以看出如下的特点和规律： (1) 药物筛选自始至终是一个综合学科反复研究的过程，需要不同学科的人员，如化学家、药理学家、分子生物学家等协调共事。 (2) 新药发现研究过程，大致可分为导向化合物发现、同系物评筛后的专利化合物和构效关系研究优化出候选化合物等三个发展阶段。每一阶段筛选方法和指标也不尽相同，这种不同既体现在工作效率上，也体现在研究内容上。例如导向化合物筛选中的目的在于发现有活性物质，具体方法应适合大规模、高通量的筛选，绝大多数均采用体外试验指标；专利化合物研究阶段应更多考虑符合专利申报的要求；确定候选药物时，就要考虑药物的组织选择性、治疗领域等，应安排整体动物或疾病的动物模型的评价。 应特别指出，他新药的知识产权十分重要，一旦发现有作用的新化合物，都应申报专利。其作用一是保护新药研究专业人员的积极性，体现他们的工作业绩；一是保护研究工作持续进行，避免奖金投入付之东流。 （３）药物筛先大量应用现代科学技术，如大分子结构测定技术、生物技术、组合化学技术、天然生物分离提纯技术、药物合理设计技术、生化及分子药理学技术以及电子计算机自动化技术等。 （４）为了提高新药发现的机率，根据化合物的来源和性质，综合应用不同的筛选手段，例如，从自然资源中或已有的化学库（包括组合化学库）筛选导向化合物，使用随机筛选法（random screening）;利用传统药物化学手段合成化合物进行构效优化评价，使用经验式重复筛选法（trial and error empirical screening）;靶标药物的评价则使用药物合理设计与筛选（rational design and screening）;从组合化学库中寻找有作用或有效化合物，则使用组合化学库的群集筛选（mass screening of combinatorial chemistry）等。 本文来源：https://www.wddqw.com/doc/fe41f1c3adaad1f34693daef5ef7ba0d4a736dee.html