药物化学复习重点总结
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第一章 绪论 1、药物定义 药物----人类用来预防、治疗、诊断疾病，或为了调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的特殊化学品。 2、药物的命名 按照中国新药审批办法的规定，药物的命名包括： （1）通用名（汉语拼音、国际非专有名， INN ）--国际非专利药品名称、指在全世界都可通用的名称、INN的作用 新药开发者在新药申请时向政府主管部门提出申请并被批准的药物的正式名称。 不能取得专利及行政保护，任何该产品的生产者都可以使用的名称。 文献、教材、资料中及药品的说明书中标明的有效成份的名称。 复方制剂只能用它作为复方组分的使用名称。 （2）化学名称（中文及英文）确定母核, 并编号(位次)；其余为取代基或官能团；按规定的顺序注出取代基或官能团的位次：小的基团、原子在前, 大的在后。 逐次比较、双键为连两个相同原子、参看书p10次序规则表 英文化学名—国际通用的名称 化学名—药物最准确的命名 （3）商品名----生产厂家利用商品名来保护自己的品牌 举例 • 对乙酰氨基酚 (Paracetamol) • N-(4-羟基苯基)乙酰胺 • 儿童百服咛® 、 日夜百服咛® HNHOO • 3熟悉：药物化学研究的内容、任务 药物化学的研究内容 发现和设计新药 合成化学药物 药物的化学结构特征、理化性质、稳定性 （化学） 药物的药理作用、毒副作用、体内代谢 （生命科学） 药物的构效关系、药物与靶点的作用 药物化学的任务 有效利用现有药物提供理论基础。 —临床药物化学 为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺。 －化学制药工艺学 不断探索开发新药的途径和方法，争取创制更多新药。—新药设计 第 二 章 中枢神经系统药物 一、镇静催眠药 卓类: 1 苯二氮艹母核: 一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环骈合 987HN15243O6N O23地西泮(Diazepam) N175ClN（1）结构特征： • 母核----内酰胺结构、 烯胺结构 • 5位苯环 • 7位吸电子基（Cl） （2）化学名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢- 2H- 1,4-苯并艹二氮杂 卓-2-酮；又名：安定 （3）合成 P20-21 还原 _.CH3SO4NOClN-1位去甲基（氧化） NCl+(CH3)2SO4CH3C6H5氯酰化 OFe, HClC2H5OHNHNOClClOClCH2COClC6H12NClOO(CH2)6N4 . HClCH3OHClN （4）理化性质 性状:白色或类白色的结晶性粉末,无臭,味微苦。易溶于丙酮、氯仿,溶于乙醇,几乎不溶于 水解开环 NHClNOOHClNHONClNO1,2位H+OH4,5位体内代谢 NClOONH2H2N+OOH(Na)_ HNClNClNO去甲基 NOHNOOH去甲地西泮 OOHClNClNN羟基化（氧化） 奥沙西泮 替马西泮 葡萄糖醛酸结合物 临床用途 • 与中枢的苯二氮卓受体结合 • 产生安定、镇静、催眠、肌肉松弛和抗惊厥等作用 • 用于神经官能症 N175艹O23ClN（5）结构改造及构效关系 • （P16)苯二氮卓分子中的七元亚胺内酰胺环为活性的必需。 • 在7位上引入吸电子基(NO2),能显著增加活性。 • 在2’位上引入吸电子基(F),能显著增加活性。 • 1位N以长链烃基取代(如环丙甲基),可延长作用时间。 • 1,2位或4,5位骈入杂环可增加活性。（原因：水解开环） 2、巴比妥类 • 巴比妥酸 (环丙二酰脲) • 5-位双取代: 显活性 （7）巴比妥类药物的构效关系 1、5-位双取代才具活性 5-位双取代基的总碳数为4-8最好, lgP 2、 合适，具良好的镇静催眠作用。碳数超 过8，则易导致惊厥。 3、酰亚胺的氮上可引入甲基，降低酸性 和增加脂溶性，起效快。 若引入两个甲基→惊厥。 4、C2上的氧以硫置换，脂溶性增加，起. 效快。 • 异戊巴比妥(Amobarbital) （1）异戊巴比妥的结构特点 艹OHHHNOONHO432153HN12• • 5-异戊基、 5-乙基取代 内酰胺、内酰脲结构（丙二酰脲） 1、酸性 2、水解性 3、鉴别反应 与金属离子反应 O （2）命名：5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6（1H,3H,5H) 嘧啶三酮 （3）理化性质 性状: • 白色结晶性粉末，无臭、味苦 • 在乙醚、乙醇中易溶，在氯仿中溶解，在水中极微溶解 弱酸性(互变异构) ： • 内酰胺-内酰亚胺醇(烯醇) OHNOONHNOOHNONH: 溶于强O碱HNONaNOHNaOHOAmobarbital Sodium • 在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解，得钠盐。 异戊巴比妥钠理化性质 • 白色颗粒或粉末，无臭、味苦。 有引湿性。 • 水溶液显碱性。为注射用药。 水解性: 其钠盐的水溶液易水解 →失活 (水解速度受温度及pH值的影响) → 注射剂须制成粉针,临用时配制. 丙二酰脲的特征反应(鉴别反应)： Na2CO3 + AgNO3 白色沉淀 本品 ＋ 吡啶/硫酸铜 蓝紫色 • 机理: 硫喷妥钠 ＋ 吡啶/硫酸铜 绿色 与Cu2+发生络合反应→双缩脲 （4）体内代谢 • 在肝脏代谢 • 5位取代基上氧化、环的水解 • Amobarbital 侧链易氧化→羟基化合物 → 与葡萄糖醛酸结合→肾脏排泄 • 中等时效药物 （5）临床用途 • 巴比妥类药物作用于网状兴奋系统的突触传递过程，阻断脑干的网状结构上行激活系统，使大脑皮层兴奋性下降。 • Amobarbital 用于镇静、催眠、抗惊厥。 • Amobarbital 久用成瘾。 （6） 巴比妥类药物为结构非特异性药物 作用与其理化性质有关 1、作用强弱和起效时间→与药物的解离常数（pKa）及脂水分配系数（lgP）密切相关 --药物通常以分子形式透过生物膜 --以离子的形式（和靶点作用）发生作用 PKa：药物的解离度不同,通过细胞膜和透过血脑屏障的药物量有差异。 pKa = pH + lg[RCOOH][RCOO-] 弱酸类：Lgp：药物必须具有适当的脂水分配系数。药物具有亲水性才能在体液中转运，具有亲酯性才能透过血脑屏障，达到作用部位。 • 脂水分配系数： • 脂溶性和水溶性的相对大小 • 化合物在互不相溶的非水相和水相中分配平衡后 P＝Co/Cw 2、作用时间 →与药物的体内代谢难易相关 5-位取代基的氧化是代谢的主要途径 当5-位取代基: 饱和直链烷烃或苯环，不易氧化代谢→长效 支链烷烃，易氧化代谢→中效 不饱和烷烃，极易氧化代谢→短效 卓类 3、非苯二氮艹酒石酸唑吡坦 NNNO• HO.12COOHCOOH HO卓受体ω1亚型结合,但较小抗焦虑、肌肉松弛、抗惊厥作吡啶并咪唑结构与苯二氮艹用。 • 催眠作用强,剂量小,作用时间短,在正常治疗周期内,极少产生耐受性和成瘾性。 • 欧美国家的主要镇静催眠药。 二、抗癫痫药 (2)理化性质 1、苯妥英钠 1、性状： 3 白色粉末,无臭，味苦,微有引湿性。 ON2、水溶液呈碱性反应, 在空气中渐渐吸收CO2 ,分解为苯妥24ONa英, 水溶液变混浊, 要密闭保存。 5N13.鉴别反应: H ① 碱水解反应: 与碱加热 → 分解→ 释放NH3 ② 汞盐反应: 水溶液与二氯化汞→白色沉淀 乙内酰胺类 → NH3中不溶 （1）化学名： 巴比妥类药物发生的汞盐反应,产生的沉淀可溶于氨水。 5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐 ③ 络合反应: 水溶液与吡啶/硫酸铜→ 蓝色 巴比妥类→蓝紫色 (3)体内代谢 • 苯妥英钠的口服吸收较慢, 片剂的生物利用度为79%, 治疗指数较低,易产生毒性反应,个体差异大,须监测血药浓度来决定病人每日的给药次数和用量。 • 在肝脏被肝微粒体酶代谢, 氧化代谢物是: ONONaNHHONHONHO • 苯妥英钠为肝酶的强诱导剂, 可使合并应用的药物(如 氯霉素、青霉素、异烟肼)代谢加快,血药浓度降低。而本身氧化代谢却受到抑制,血药浓度增加。 • 具“饱和代谢动力学”特点,在短期内反复使用或用量过大,可使代谢酶饱和,代谢速度将显著减慢,易产生毒性反应。 • 须监测血药浓度来决定病人每日的给药次数和用量 (4)临床作用 • 癫痫大发作和局限性发作的首选药。 • 对小发作无效。 葡萄糖醛酸结合物 2、卡马西平 101115（1）结构特点： • 酰胺结构、 脲结构 • 共轭体系 卓类 • 二苯并氮杂艹（2）化学名： 卓-5-甲酰胺 5H-二苯并[ b, f ]氮杂艹又名酰胺咪嗪、卡巴咪嗪 NONH2 （3）理化性质 性状: 白色或类白色的结晶性粉末，具多晶型。易溶于二氯甲烷，略溶于乙醇，几乎不溶于水。 稳定性: 干燥和室温下稳定. 片剂在潮湿中,药效降低 (生成二水合物,表面硬化,溶解和吸收困难). 长时间光照,固体表面变橙色,部分生成二聚体和10,11-环氧化物。需避光保存. 鉴别: 结构呈一个大共轭体系,乙醇溶液在235nm和285nm处有最大吸收. (4)体内代谢 • 水溶性差，口服吸收慢，不规则。 • 在肝脏代谢, 代谢物10,11-环氧卡马西平仍具活性。 (5)临床用途 • 主要治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作。 • 作用机制类似苯妥英钠。 三、.抗精神病药 1、吩噻嗪类 盐酸氯丙嗪 5SSNR2101ClaNN.HCl • 三环不在同一个平面 （1）化学名：N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐 • 蒽环在同一个平面 又名：冬眠灵 （2）结构特点 • 吩噻嗪母核 • 叔胺侧链 （3）理化性质 性状： 白色或乳白色结晶性粉末，微臭，味极苦；有引湿性；溶于水、乙醇或氯仿，在乙醚或苯中不溶。 酸性： 水溶液显酸性反应 稳定性 • 在空气中或日光中放置渐变红色。 • 制剂时需采用防氧化措施，如加连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素Ｃ等抗氧剂。 • 具还原性，易被氧化。 与氧化剂反应（鉴别反应）： 本品＋硝酸 红色 本品＋三氯化铁 稳定的红色 光化毒反应 盐酸氯丙嗪注射剂在日光下,易变质,pH下降;而且部分病人用药后在日光下会发生严重的光化毒反应(过敏反应)。 （4）体内代谢 主要代谢途径: N-氧化、硫原子氧化、苯环羟基化、侧链去N-甲基和侧链的氧化。 氧化产物和葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄。 (5) 临床用途 与多巴胺受体结合，阻断多巴胺与受体的结合。 临床常用于治疗精神分裂症和躁狂症，大剂量应用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠 （6）副作用 • 口干、上腹部不适、乏力、嗜睡、便秘。 • 避免阳光照射。 吩噻嗪类药物的结构改造 1、1、2－位氯原子是活性的必需结构（苯环上2-位氯原子引起分子的不对称性） 2、在2，10位上进行的改造 SClNNNF3CSNNNOH OH奋乃静 氟奋乃静 SF3CNNNOCOC6H13 氟奋乃静庚酸酯 3、10位N被C取代(噻吨类或硫杂蒽类), 并通过双键与侧链相连。 SClN 4、吩噻嗪环的5位 S→C－C, C = C(二苯并七元环) →三环类抗抑郁药 NN.HCl 丙咪嗪 卓类 2、噻吨类(硫杂蒽)： 3、 二苯并二氮杂艹SNNNClNCl NH 氯普噻吨 氯氮平 4、丁酰苯类及苯酰胺类 ClO144H2NOSO512O21NN43214NHOCH3OHF 氟哌啶醇 舒必利 N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-2-甲氧基-5-(氨基磺酰基)-苯甲酰胺 1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-丁酮 四、抗抑郁药 NN.HCl.HClN 盐酸丙咪嗪 盐酸阿米替林（吩噻嗪环的10位 N → C = 侧链相连） 吩噻嗪5位 S → -C-C- (乙撑基) N,N-二甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂 –5-丙胺盐酸盐 OF3CHN.HCl• • S异构体的活性较强，临床用外消旋体 又名：百忧解 注：与卡马西平结构进行比较 五、镇痛药• 吗啡类（麻醉性）镇痛药----联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物 ； • 药品可刺激大脑皮层产生欣快感 及视、听、触等幻觉（易被滥用）； • 用药后极短时间，可产生“毒瘾”（成瘾性）； • 大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整个神经系统抑制，引起呼吸衰竭而死亡（呼吸抑制）。 1、盐酸吗啡 1610123111241513N917168107N917145611112. .HCl15138145673H2O23HOOHOH 4吗啡喃 （1）化学名： 17-甲基-3-羟基-4,5α-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃- 6α-醇 盐酸盐三水合物 （2）结构特点: • 五环并合, 含部分氢化的菲环(A、B、C环), 哌啶环(D)，呋喃环(E),有固定的编号; • 有5个手性碳: 5R、6S、9R、13S、14R，有旋光性; • 天然Morphine为左旋体,右旋体无镇痛作用; • 5, 6, 14位的H与9, 13 位的乙胺链呈顺式,4, 5位的氧桥与乙胺链呈反式. （3）理化性质 性状:Morphine Hydrocloride为白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末。无臭。 遇光易变质。在水中溶解，乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中几乎不溶。 酸碱性：为两性化合物：酚羟基(酸性)；叔胺基(碱性)；药用盐酸盐。 还原性:光照下被空气氧化，生成伪吗啡（双吗啡）和N-氧化吗啡，避光密闭保存。 N伪吗啡 NNOOHOOOH+HOOOHONHOOHN-氧化吗啡 HOOOH 水溶液在酸性下稳定，中性和碱性下易被氧化。 配制注射剂应注意: 1.最适pH 3~5 2.充入N2 3.加抗氧剂 脱水重排：Morphine 在酸性中加热，脱水重排→阿扑吗啡(Apomorphine) N阿扑吗啡 HCl / H3PO4NNHOOO邻醌化合物 （红色） HOOOHHOOH颜色鉴别反应 • 与中性FeCl3试液反应→蓝色 • 与甲醛硫酸试液反应→蓝紫色 • 与钼硫酸试液反应→紫色→蓝色→绿色 限量检查: （4）体内代谢 • 口服，胃肠道易吸收，但肝脏有首过效应，生物利用度低，常皮下注射。 • 肝脏代谢: （5）临床用途 • Morphine作用于阿片受体； • 产生镇痛、镇咳、镇静的作用及抑制肠蠕动的作用； • 主要用于抑制剧烈疼痛，麻醉前给药。 • 副作用: 成瘾性、呼吸抑制、耐药性、便秘。 2、合成镇痛药 盐酸美沙酮 • • 开链氨基酮类 （1）化学名：4,4-二苯基-6-(二甲氨基)-3-庚酮盐酸盐药用外消旋体 (左旋体活性>右旋体) 6位碳为手性碳 .HClN436O （2）合成 O20NH2~30℃HONSOCl2, C6H5CH3氯化 NH环氧丙烷与二甲胺胺化反应 ClN.HClC6H5CH3ref .缩合 .HClNO1.+MgBr+H, H2ONNNN2. （3）理化性质 性状： 无色结晶或白色结晶性粉末; 无臭，味苦。易溶于醇和氯仿，溶于水，不溶于醚和甘油。 稳定性： ①水溶液光照易氧化: 溶液变成棕色，pH改变，旋光率降低； ②Methadone的有机溶液在30℃贮存时，形成 N-氧化物； ③羰基位阻大，因而化学活性显著降低，不能生成缩脲或腙；不能被钠汞齐或异丙醇铝还原； 叔胺基团（生物碱）的鉴别反应 • 本品水溶液＋苦味酸 沉淀 • 本品水溶液＋甲基橙 黄色沉淀(1：1)，加入过量的NaOH液，析出游离的碱，可以测定其mp. （4）体内代谢（与氯丙嗪进行比较） • 主要代谢途径: N-氧化、N-去甲基、苯环羟化、羰基氧化、羰基还原 （5）临床用途 临床上主要用于海洛因戒除的替代疗法.（以小毒攻大毒） 未来镇痛药的发展方向 • 寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药 地西泮、苯妥英钠、盐酸氯丙嗪、盐酸丙咪嗪、盐酸吗啡（结构类型） 第 三 章 外周神经系统药物 一、 拟胆碱药 • 乙酰胆碱 : 化学递质 – 运动（躯体）神经 – 交感神经节前神经元 – 全部副交感神经 1、胆碱受体激动剂 氯贝胆碱 N+12OONH2_.Cl • (±)-氯化 N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵 • S构型活性＞R构型（2为手性碳） 2、乙酰胆碱酯酶抑制剂 溴新斯的明 NOO33 1 N+_.Br命名；溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基）甲酰基氧基]苯铵 结构特点 ：氨甲酸酯、芳环部分、季铵碱部分 理化性质 水解性: 碱性下水解( 酯 ) 本品+NaOH——酚钠盐+重氮苯磺酸——偶氮化合物（红色） NONaOClNNSO3HON+. Br-NaOHNNNaONNSO3NaNaOH 体内代谢 口服剂量>注射剂量 ( 口服被破坏) 代谢产物：酯水解——溴化3-羟基苯基三甲铵 作用机制（溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂） AchE Ser OH_ _ +NOON+_.BrHON+_.BrN+O Ser AchEOC_ _ 酶的复能需几分钟???O+AchE Ser OH_ _ NOH 二、抗胆碱药 • 抗胆碱药—胆碱受体拮抗剂 用于治疗因胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态 阻断Acetylcholine与胆碱受体的相互作用 M胆碱受体拮抗剂 可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体: 抑制腺体(唾液腺、汗腺、胃液)分泌；散大瞳孔；加速心律；松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用 1、硫酸阿托品 8N1OH3.H2SO4.H2OOO2（1）命名：α-(羟甲基) 苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环 [3.2.1]-3-辛醇酯硫酸盐一水合物 （2）结构特点 莨菪烷的骨架: 莨菪烷(Tropane): 莨菪醇(托品Tropine):3α-OH –莨菪醇、3β-OH –伪莨菪醇、三个手性碳原子: C1 、 C3 、 C5、内消旋而无旋光性 莨菪烷的构象: 莨菪烷和莨菪醇都有椅式和船式两种稳定的构象；二者互为平衡；因船式能量稍高于椅式, 常写出椅式 莨菪酸: 即 α-羟甲基苯乙酸；天然的莨菪酸为S-(-)-构型 莨菪碱: S-(-)-莨菪酸与莨菪醇→酯；称为S-(-)-莨菪碱；亦称天仙子胺 外消旋体 抗胆碱活性主要来自S-(-)-莨菪碱，但临床使用外消旋体 （3）理化性质 酸碱性： 水溶液呈中性反应 阿托品碱性较强(叔胺):水溶液可使酚酞呈红色。 稳定性：水解性(酯) • pH 3.5~4.0最稳定, 弱酸性、中性时较稳定； • 碱性时易水解 → 莨菪醇和消旋莨菪酸； 特征反应： ①Vitali反应（莨菪酸） 本品 水 莨菪酸 发烟硝酸 三硝基衍生物 KOH 深紫色 暗红色 颜色消失 OOHOHOOHHNO3O2NOHNO2HOO2NOOHNO2HOKOHO2NOOKNO2KOHC2H5OHNO2HONOKONO ② 氧化: 本品 硫酸、加热 托品酸 氧化 本甲醛（苦杏仁气味） OHOOH- H2OOOHO2 O2+ 2CO2 + H2O ③ 叔胺: 显生物碱显色反应及沉淀反应 2、莨菪类结构与中枢作用的关系 氧桥和羟基的存在与否，对药物的中枢作用 影响大。 中枢作用由强至弱: 东莨菪碱 > 阿托品 > 樟柳碱 > 山莨菪碱 (6,7-环氧) (无6,7-环氧 (6,7-环氧 (6-OH) 无6-OH ) α-OH) 季铵化→无 CNS作用 →用作解痉药 ( 丁溴东莨菪碱 ) 三、拟肾上腺素药 全部交感神经的节后纤维都属于去甲肾上腺素能神经，简称为“肾上腺素能神经” 肾上腺素能神经系统药物： 拟肾上腺素药 抗肾上腺素药 肾上腺素受体的分类 α-受体的亚型 • α1-受体: 收缩平滑肌;增强心肌收缩力;增加自主活动 • α2-受体: 抑制心血管活动;抑制去甲肾上腺素、乙酰胆碱和胰岛素的释放;减少去甲肾上腺素的更新;使血小板聚集，也收缩平滑肌 β -受体的亚型 β1 -受体:增强心肌收缩力;扩张冠状动脉和松弛肠肌 β2 -受体:扩张血管和支气管;并使子宫肌松弛 1、肾上腺素 HOHO234H1OH2HN 结构特点：临苯二酚、1碳具光学活性（左旋体）且具有羟基、苯乙胺 生物合成（内源性的活性物质）P109 HOPOCl3,ClCH2COOHOHOHOCl1化学名：（R）- 4-[2-(甲氨基)-1-羟基乙基]-1,2- 苯二酚 又名：副肾碱 (Epinephrine) R（－） CH3NH2, HClHOOHOHOHOHN.HClHOHN.HClH2Pd_CHOOHNH3HOHOHNOHd_(CHOHCOOH)HOHO2HN 理化性质: 1、白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦。在水中极微溶，在乙醇、氯仿、乙醚、脂肪油和挥发油中不溶 2、酸碱性: * 在矿酸和氢氧化钠溶液中易溶 * 在氨溶液和碳酸钠溶液中不溶 * 在中性和碱性水溶液中不稳定 * 饱和水溶液显弱碱性反应 3、还原性易氧化 ①邻二酚结构，遇空气中的氧或其他弱氧化剂，日光、热及微量金属离子均能加速其氧化变质，生成红色的肾上腺素红，继而聚合成棕色多聚体。 ②水溶液露置空气及日光中更易氧化变色可加入抗氧化剂, 避光密闭保存 4、消旋化: ①R构型Adrenaline为左旋体，活性比右旋体>12倍，消旋体活性为左旋体的1/2 ②左旋Adrenaline 水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化而使活性降低 ③消旋化速度与pH有关，pH4以下，速度加快，故：注射剂应注意控制pH 体内代谢: * 不可口服: 被胃酸分解。 注射剂：盐酸肾上腺素和酒石酸肾上腺素 * 儿茶酚胺: 被 COMT 甲基化 * 仲胺: 被MAO氧化→ 醛 → 醇(AR还原) OHHOHOMAOOHHOHOADOHHNCOMTCH3OHOMAOOHCOMTCHOCH3OHOOHADOHCH3OCOMTHOOHCOMTCH3OHOARCOOHHNCHOARHOHOOHCOOHHOHOCH2OHCH2OH 临床用途 • 同时兴奋α-受体和 β-受体 • 用于过敏性休克、心脏骤停、支气管哮喘的急救, 制止鼻粘膜和牙龈出血 • 与局麻药合用，可减少其毒副作用，减少手术部位的出血 • 制剂：注射剂（盐酸或酒石酸肾上腺素注） 易被消化液分解，不宜口服 去甲肾上腺素 异丙肾上腺素 HOHHOHO2、盐酸麻黄碱 NH2HHOOHHN HO OHHN.HCl 化学名：(1R, 2S) -2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐 结构特点: (与肾上腺素对比) • 苯环上不带有酚羟基: 不受COMT的影响，作用时间延长；化合物极性降低，易进入中枢，产生兴奋作用（特殊管制的药物） • α-碳上带有一个甲基: 不易受MAO的氧化，作用时间延长，但中枢毒性增加 光学异构体：2个手性中心，4个异构体 四、组胺H1受体拮抗剂 目前临床应用的H1受体拮抗剂按化学结构可大致分成六类ArAr'NN乙二胺类、哌嗪类氨基醚类丙胺类、哌啶类、三环类亲脂性芳环部分ArONArAr'CN H1受体拮抗剂代表药物: 1. 乙二胺类：曲吡那敏 2. 哌嗪类：盐酸西替利嗪 3. 氨基醚类：苯海拉明 4. 丙胺类: 马来酸氯苯那敏 5. 哌啶类: 阿司咪唑 6. 三环类: 盐酸赛庚啶 丙胺类：马来酸氯苯那敏(Chlorphenamine Maleate) Cl41O21N• OHOHaN.O• 化学名：N,N-二甲基 – γ - (4-氯苯基) –2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐 又名：扑尔敏 理化性质: 1、白色结晶性粉末，无臭，味苦。 有升华性。在乙醇、水、氯仿中易溶，在乙醚中微溶。 其1%水溶液pH为4.0~5.0 。 2. 鉴别反应: Chlorphenamine Maleate与枸橼酸醋酐试液→水浴加热→显红紫色 （此为叔胺类反应:脂肪族、脂环族、芳香族的叔胺均有此反应） Chlorphenamine Maleate与高锰酸钾的稀硫酸试液反应→红色消失 （高锰酸钾与马来酸反应,高锰酸钾的红色褪色,马来酸生产二羟基丁二酸） 光学异构体 • 含一个手性碳, 一对光学异构体 • S-(+)活性 为 消旋体的 2倍，急性毒性较小 • R构型为消旋的1/90（S构型比R构型强） • 扑尔敏为消旋的Chlorphenamine Maleate (药用外消旋体 ) 体内代谢 口服吸收迅速而完全，排泄缓慢，作用持久。 主要代谢物: N-去一甲基、N-去二甲基、N-氧化 * 马来酸 →酒石酸(羟化) 三环类:：盐酸赛庚啶 哌嗪类：盐酸西替利嗪 125443OCl42N11O121OH.HCl.1_12N4H2O.2HCl 乙二胺类：盐酸曲吡那敏 氨基醚类：盐酸苯海拉明 N22N1 N1ONHCl1NHCl 哌啶类：阿司咪唑 FNNNNHO 五、局部麻醉药 局部麻醉药分类: 1. 酯类: 盐酸普鲁卡因、丁卡因、布他卡因 2. 酰胺类: 盐酸利多卡因、吡咯卡因 3. 其他: * 氨基酮类: 盐酸达克罗宁 * 氨基醚类 * 氨基甲酸酯类 * 脒类: 一、酯类局麻药 盐酸普鲁卡因:(Procaine Hydrochloride) OOH2N4N2.HCl 化学名：4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐 O合成： Na2Cr2O7O2NOHO2NOH2SO4HOCH2CH2N(C2H5)2C6H4(CH3)2O2NON以对硝基苯甲酸为原料，经氧化、酯化得硝基卡因，再经还原制得。 1. Fe, HCl2. HClH2NOON.HCl 结构特点：芳伯胺、酯、叔胺 理化性质: 性状： 1、白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后有麻痹感 2、易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚 3、其0.1mol/L水溶液pH=6.0，呈中性反应 芳伯氨基 本品在空气中稳定，但对光线敏感，宜避光保存、 1、 Procaine的芳伯氨基易被氧化变色 pH及温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化 注射剂制备中要控制pH及温度，通入惰性气体，加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂 2、重氮偶合反应: 与亚硝酸钠/稀盐酸生成重氮盐,再在OH- 条件下与 β- 萘酚偶合,生成红色偶氮染料 酯基 1、 Procaine结构中的酯基，在酸碱和体内的酯酶均能促其水解； * 稳定PH 3~3.5, * pH<2.5或pH>4，水解加快； * 温度升高，水解加快 2、Procaine Hydrochloride 的水溶液加NaOH溶液，析出油状的Procaine，放置后形成结晶；若不放置继续加热则水解 OOH2NN. HClNaOHH2NOONONaOHH2NHClH2NONa+HOOOHN 叔胺：生物碱沉淀反应 鉴别反应:芳伯氨基: 氧化变色 、 重氮偶合反应 叔胺: 生物碱沉淀反应 体内代谢：酯水解 → 对氨基苯甲酸 + 二乙氨基乙醇 丁卡因 布他卡因 OONHNOOHNN 2苯环改造 丙醇胺侧链 二、酰胺类局麻药 盐酸利多卡因 吡咯卡因 HNO HNN.HCl.H2ONO 稳定性: 酰胺键 > 酯键 三、其他----氨基酮类（盐酸达克罗宁） ONO.HCl 局麻药的构效关系 （P141） 1. 亲酯部分:(1) 芳杂环(2) 给电子基取代 2. 中间部分:(1) 不可破坏两性离子的形成(2) 酯、硫酯、酰胺、酮(3) n=2~3 3. 亲水部分:叔胺、含N杂环 第 四 章 循环系统药物 一β- 受体阻滞剂 兴奋和拮抗β- 受体的作用 兴奋 : β1 - 受体—心脏兴奋； β2 - 受体—血管收缩、支气管舒张 拮抗: β1 - 受体—心脏抑制； β2 - 受体—血管舒张、支气管收缩 β- 受体阻滞剂的分类 1. 非选择性β- 受体阻滞剂: 盐酸普萘洛尔 2. 选择性β1- 受体阻滞剂：酒石酸美托洛尔 3. 非典型的β- 受体阻滞剂: 拉贝洛尔 1、盐酸普萘洛尔 (3) 合成 OHOOO132O1OHNH+ClONH.HCl OHH2NONHHClOH.HCl （1）化学名：1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐、又名：心得安 （2）结构特点：3-（1萘氧基）2-丙醇1-异丙氨基 (4)理化性质 性状: Propranolol Hydrochloride为白色结晶性粉末, 无臭，味微甜而后苦。遇光易变质。 溶于水、乙醇、微溶于氯仿，水溶液为弱酸性 盐酸普萘洛尔含有氨基丙醇侧链，属于芳氧丙醇胺类化合物 具有碱性， 与盐酸成盐 一个手性碳，药用外消旋体, 活性 S(-) > R(+) 氧化变质: • 对热、碱: 稳定 • 对光: 氧化↑ • 对酸: 氨基侧链氧化分解 本品+硅钨酸试液 淡红色沉淀 杂质: α-萘酚 检测: 对重氮苯磺酸盐(重氮盐反应) OHOHN+SO3HNN(5)体内代谢 非选择性β -R阻断剂 → 心率↓、心肌收缩力↓、传导↓、循环量↓、心肌耗氧↓ 用于心绞痛、窦性心动过速、房扑、房颤、早博(心律失常)、 高血压 2、β- 受体阻滞剂的构效关系(P149) 芳环、 仲醇胺侧链及光学活性、N-取代物 二、钙通道阻滞剂 钙离子运动产生的生理效应 Ca2+内流: 细胞内Ca2+浓度增加 心肌收缩力增加；血管收缩加强；激素分泌、递质释放增加 1、硝苯地平 N+SO3H HN2165OO34OO.NO22 （2）化学名：2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢- 3,5-吡啶二甲酸二甲酯 合成 ONO2+2（1）结构特点 • 二氢吡啶母核 • 对称的结构 二甲酸甲酯 二甲基 • 硝基在邻位 OOOHN+NH4OHCH3OH回流OOOONO2 （3）理化性质 性状 黄色无臭无味的结晶性粉末，无吸湿性 光氧化反应 ( 地平类): 避光 在光照和氧化剂存在的条件下，分别生成两种降解氧化产物: (1) 硝基苯吡啶衍生物(芳构化)(2) 硝基转化亚硝基苯吡啶衍生物(有害) NOOOONO2HN[ O ]OOOONO2N光光 OOOONO （4）体内代谢 Nifedipine →芳构化 →酯水解 →甲基羟化 →内酯化 HNOOOONO2N- 2HOOOONO2N- CH3OHOOOHONO2N[ O ]OOOHOHONO2NOOOONO2 （5）临床用途 临床用于冠脉痉挛、心肌梗塞、高血压等 2、二氢吡啶类钙通道阻滞剂的构效关系（P152） 三、 钠、钾通道阻滞剂 1、钠通道阻滞剂（Ⅰ类抗心律失常药） 作用机制 抑制Na+内流、抑制心肌细胞动作电位振幅和除极速度， 减慢传导，延长有效不应期 减慢心率，适用于心率过快型心律失常。 分类 Ⅰa 类: 膜稳定剂 硫酸奎尼丁 Ⅰb 类: 提高颤动阈值 美西律 Ⅰc 类: 延缓传导 普罗帕酮 硫酸奎尼丁 5HHOO697HN12,N,1.H2SO4.22H2O (9S)-6`-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇硫酸盐二水合物 Ⅰa 类 2、钾通道阻滞剂 盐酸胺碘酮 13O2O12345IO1.HClN2 化学名：(2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮盐酸盐 理化性质: 性状: 白色或微黄色结晶粉末；氯仿和乙醇中易溶，而水中几乎不溶 稳定性： • 结构中的各取代基相对较稳定； • 羰基与取代苯环及苯并呋喃环形成共轭体系，故固态的盐酸胺碘酮仍应避光保存，可3年不分解； • 水溶液不稳定，但在氯仿和乙醇中稳定性比在水中好； 鉴别反应： 含羰基: 与2,4-二硝基苯肼 → 黄色的苯腙沉淀 IOO2,4-二硝基苯肼 IOOIN2,4-二硝基苯肼NNHIO2NNO2IONC2H5OH / HClO4 含I:在硫酸中→温热、分解、氧化 →紫色 碘蒸气 体内代谢 • 口服吸收慢，生物利用度不高，起效极慢； • 一般在一周左右才起效，半衰期长达9.33~44天，分布广泛，可蓄积在多种组织和器官内；（代谢慢） • 主要代谢产物: N-去乙基( 有活性)； 四、血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ACEI、Ang Ⅱ受体拮抗剂） 血管紧张素转化酶ACE • 催化Ang.Ⅰ转化为Ang.Ⅱ： 直接引起血压升高 • ACE即缓激肽降解酶： 缓激肽有扩张血管作用；缓激肽收缩支气管的作用 缓激肽的降解间接引起血压升高 血管紧张素Ⅱ（ Ang.Ⅱ） Ang.Ⅱ作用于Ang.Ⅱ受体： • 作用很强的血管收缩物质。 • 促进肾上腺皮质激素合成和分泌醛固酮，重吸收钠离子和水，增加血容量； • 血压升高； 作用机制 • ACEI ： 1. 抑制Ang.Ⅱ的合成； 2.内源性的Ang.Ⅱ减少, 导致血管舒张，血压下降； 3. ACEI 抑制缓激肽的失活，血管扩张； • Ang.Ⅱ受体拮抗剂: 阻滞Ang.Ⅱ与Ang.Ⅱ受体的结合，使血管扩张，血压下降； ACE I（卡托普利） O3ON1OHHSH21 （1）1-[(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]- L-脯氨酸 两个手性碳S,S构型 （2）理化性质: 性状 有两种晶型， mp.105.2~105.9℃稳定，mp.87~88℃不稳定 酸性: 具有酸性，羧酸的pKa3.7， 巯基pKa9.8(较弱) 稳定性: • 结晶固体稳定性好，其甲醇溶液也稳定。 • 水溶液易发生氧化和水解。 • 氧化: 1. 水溶液(含-SH)易氧化 → 二硫化合物(-S-S-) 2. 受pH、金属离子(尤其Cu2+、Fe3+)和浓度的影响 3. pH<3.5、浓度较高时, Captopril的水溶液较稳定 • 水解: 酰胺结构 (需剧烈条件易水解) （3）体内代谢 小部分巯基甲基化；大部分氧化为二硫化物（无活性）。 （4）副作用 • 用药后易产生皮疹、干咳、嗜酸性粒细胞增高、味觉丧失和蛋白尿的副作用； • 味觉丧失可能与结构中的巯基有关； （5）构效关系（P170） 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 氯沙坦 • 2-丁基-4-氯-1-[[2`-(1H-四唑-5-基) 1, 1`-联苯-4-基]N245Cl1NOH3NNNH12N411• • ,5,甲基]-1H-咪唑-5-甲醇 又名：洛沙坦 第一个开发出的非肽类且选择性强的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 结构特点：p174 由三部分组成：（从左到右）咪唑环（2位有丁基、4位有氯代、5位有羟甲基）、联苯、四氮唑环（1位氮有一定酸性可与碱成盐） 体内代谢：口服吸收好，不受食物影响， 蛋白结合率高达99%，几乎不透过血脑屏障 在肝脏代谢，活性代谢产物： :羟甲基 → [O] → 羧基 五、NO供体药物 • NO分子又称为血管内皮舒张因子(EDRF),由于NO能有效地扩张血管，降低血压，故NO Donor Drugs是临床上治疗心绞痛的主要药物。 硝酸甘油: (Nitroglycerin) ONO2O2NOONO2 OHHOOH 1,2,3-丙三醇三硝酸酯 理化性质 1. 性状: 浅黄色、无臭、带甜味的油状液体、在低温条件下可凝固成两种固体形式: 双棱型晶体（稳定） 三斜晶体（不稳定） Nitroglycerin 溶于乙醇……略溶于水, 有挥发性, 吸收水成塑胶状. 2.硝酸酯化合物:受热撞击后回爆炸 3. 酯水解、消除反应 在中性和酸性条件下稳定 在碱性条件下水解，加入KOH加热生成甘油，加入硫酸氢钾（KHSO4）加热生成恶臭的丙稀醛（可用于鉴定反应） 体内代谢：水解生成去硝酸酯 给药途径：舌下含服 六、强心药 • 强心药是指能选择性增强心肌收缩力， • 临床上主要用于治疗充血性心力衰竭(CHF)的药物； • 又称为正性肌力药； 地高辛( Digoxin) O结构特点 OOH3个β-D-洋地黄糖毒 甾核（强心甾稀） H五元不饱和内酯环 HOHOHOOH 地高辛属强心甾稀类需要进行血药浓度监测 七、调血脂药 血脂 • 血浆和血清中的脂质(胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯、磷脂 )。 • 脂质与血浆中的蛋白结合为载脂蛋白(可溶性的脂蛋白),包括CM、VLDL、LDL、HDL。 高血脂症 • 血浆中的各种血脂需有基本恒定的浓度以维持相互间的平衡， 若比例失调，表示脂质代谢紊乱； 高血脂症: VLDL、LDL 增高 胆固醇 > 230mg/100ml血浆 甘油三酯 > 140mg/100ml血浆 • HDL (运转胆固醇) 低，易发生动脉粥样硬化。 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 内源性的胆固醇合成: (肝脏) 乙酸 羟甲戊二酰辅酶A HMG-COA还原酶 甲羟戊酸 胆固醇 • HMG-CoA还原酶 是此生物合成过程中的限速酶，催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸， 为内源性胆固醇合成的关键一步， • 若抑制HMG-CoA还原酶，内源性的胆固醇合成减少。 洛伐他汀( Lovastatin)竞争抑制HMG-CoA还原酶 OH3 HOO21421OOOH112HH752 化学命名： [1S-[1α (R*), 3α , 7β, 8β (2S*, 4S*) 8αβ ]]- 2-甲基丁酸 1,2,3,7,8,8a-六氢-3,7-二甲基- 8-[2-(四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃 a-2-) 乙基]- 1-萘酯 结构特点：2-甲基丁酸酯基、六氢萘基、四氢吡喃基（内酯、活性必需） 作用机制 • 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，Lovastatin为一前药，在体外无活性，需在体内将结构中内酯环水解为开环的β-羟基酸衍生物才具有活性。 • 此开环的β-羟基酸的结构正好与羟甲戊二酰辅酶A还原酶的底物羟甲戊二酰辅酶A的戊二酰结构相似， • 由于酶的识别错误，与其结合而失去催化活性， • 使内源性胆固醇合成受阻，结果能有效地降低血浆中胆固醇水平。 体内代谢: • 前药 • Lovastatin的代谢主要发生在内酯环和萘环的3位上 • 代谢物由胆汁排泄 不良反应：肌毒性是他汀类药物共同的不良反应 利血平 6511????O?????????NHHO3N15420H18???HO?????1617OOOOOO • 在光和热的影响下，在C-3位发生差向异构体，生成3－异利血平，为无效异构体； • 酸性及碱性条件下，两个酯键水解，生成利血平酸； • 在光或酸的催化下， 可氧化脱氢，生成3,4-二去氢利血平（黄绿色荧光的黄色物质）， 进一步氧化为3,4,5,6-四去氢利血平（蓝色荧光）， 再进一步氧化生成无荧光的褐色和黄色聚合物 第 五 章 消化系统药物 .抗溃疡药 H2受体拮抗剂 一、西咪替丁(Cimetidine) 23N1N4S5HN1HNNN 结构特点：咪唑环、含S四原子链、取代胍基 H理化性质 1. 性状: 白色或类白色的结晶性粉末， 味微苦涩。水中微溶，乙醇中溶解， 乙醚中不溶， 稀矿酸中溶解，饱和水溶液呈弱碱性反应，具多晶现象，产品的晶型与工艺条件有关。 2. 稳定性: 对湿和热稳定，在过量的稀盐酸中，氰基缓慢水解→氨甲酰胍，加热后，进一步水解→ 胍。 3．鉴别反应: 与铜离子结合→蓝灰色沉淀 (含S, -CN的胍基，络合反应) Cimetidine 经灼热, 放出H2S气体，使醋酸铅试纸变黑色 (含S) 4．体内代谢 在酸性条件下， 主要以质子化形式存在。主要代谢物为硫氧化物及少量的咪唑环甲基被氧化为羟甲基的产物。 二、盐酸雷尼替丁 命名： 1H2N`-甲基-N-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]ON12S1硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺 盐酸盐 NO22N5结构特点：取代呋喃环、含S四原子链、1,1-乙烯二.HClHN 胺（脒基） 1、理化性质 性状: 盐酸雷尼替丁为类白色至淡黄色结晶性粉末，有异臭，味微苦带涩，易溶于水，极易潮解，吸潮后颜色加深 ( S、N 氧化 )，在氨基酸溶液中( 注射剂) 稳定 2. 鉴别反应: 经灼热, 放出H2S气体,使醋酸铅试纸变黑色 (含S) 3、体内代谢 代谢物: N-氧化、S-氧化、N-去甲基， 4、临床用途 用于胃、十二指肠溃疡、术后溃疡、返流性食管炎。 质子泵抑制剂（H+/K+-ATP酶抑止剂，H+/K+-ATP酶催化胃酸分泌的第三步，使氢离子和钾离子交换。阻止胃酸的形成） 奥美拉唑 15ON 命名： O5N4S (R, S)-5-甲氧基-2 - (4-甲氧基-3,5-二甲22O3 基-2-吡啶基)-甲基-亚磺酰基）-1H-苯并N1H咪唑 结构特点 苯并咪唑、亚磺酰基（亚砜基S具有光学活性、酸性）、吡啶基 理化性质 1.性状: 白色或类白色结晶、溶于DMF，溶于甲醇， 难溶于水 2.酸碱性: 具弱碱性、弱酸性(国外有钠盐供药用) 3.稳定性: 对光、强酸、 水溶液均不稳定、低温避光保存 作用机制(前药） 在体外无活性，进入胃壁细胞后，在氢离子的作用下，依次转化为螺环中间体、次磺酸、次磺酰胺等形式，次磺酰胺是奥美拉唑的活性代谢物、奥美拉唑是次磺酰胺的前药。 第 六 章 镇痛药和非甾体抗炎药 一、镇痛药与解热镇痛药比较 药物 吗啡类镇痛药 解热镇痛药 作用机制 作用于阿片受体 抑制PG的生物合成 适应症 中枢镇痛 内脏绞痛 副作用 麻醉、成瘾、 耐药、呼吸抑制 外周钝痛 无成瘾、无耐药 牙痛、头痛、神经痛、 肌肉痛、关节痛 解热镇痛药的结构类型 • 水杨酸类: 阿司匹林 • 苯胺类: 对乙酰氨基酚 • 吡唑酮类: 安乃近 1、阿司匹林 Aspirin HOOOOOOH Salicylic Acid水杨酸 命名：2-(乙酰氧基)苯甲酸，又名乙酰水杨酸 结构特点：苯甲酸、乙酰氧基、水杨酸 Aspirin理化性质 1.性状: 白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带醋酸臭味，味微酸； 在乙醇中易溶，在氯仿或乙醚中溶解，在水中或无水乙醚中微溶； 弱酸性：在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解。 2. 水解性: 阿司匹林固体遇湿气即缓慢水解，水解产物水杨酸。 3. 水解产物水杨酸易被氧化 (酚羟基的还原性) 在空气中可慢慢变成淡黄、红棕甚至深棕色； 水溶液变化更快；碱、光线、升高温度、微量的铜、铁离子可促进反应； 酚羟基被氧化成醌型有色物质。 4. 鉴别反应: Aspirin的水溶液加热，放冷后，与三氯化铁溶液反应→紫堇色 OOHOH3++ FeOHOOOHFe/3 Aspirin的碳酸钠溶液加热，放冷后，与稀硫酸反应→白色沉淀和醋酸臭气 HOOOOOOH+OOHOH 体内代谢 • 为弱酸性药物,在酸性条件下（胃内）易于吸收; • 吸收的Aspirin很快被酯酶水解为水杨酸与醋酸。 合成 HOO+OOHOOH2SO470~75℃HOOOO在硫酸催化下醋酐与水杨酸合成 乙酰水杨酸酐： 合成中产生，可引起过敏反应 OOHOO+OOOOOOOOOO 含量不超过0.003%w/w时无过敏反应、合成时醋酐过量易生成该副产物 2、对乙酰氨基酚 HNHOO • • N-(4-羟基苯基)乙酰胺 扑热息痛 理化性质 1. 性状: Paracetamol为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦 在热水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中略溶 2. 稳定性 在空气中稳定；水溶液的稳定性与pH值有关 pH=6时最稳定；在酸碱性条件下， 稳定性差， 易水解，水解产物为对氨基酚和醋酸 3. 鉴别反应: • Paracetamol的水溶液与三氯化铁溶液反应→蓝紫色 • 络合反应 • Paracetamol的稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，与碱性的β-萘酚反应→红色 • 对氨基酚的重氮偶合反应 二、非甾体抗炎药 非甾体抗炎药的结构类型 1、吡唑酮类: 羟布宗 2、吲哚乙酸类: 吲哚美辛 3、邻氨基苯甲酸类: 甲芬那酸 4、1,2-苯并噻嗪类: 吡罗昔康 5、苯乙酸类: 双氯芬酸钠 6、芳基丙酸类: 布洛芬、萘普生 吡唑酮类: OOO435N2N1OHO 吲哚乙酸类: O53NN羟布宗 OHO2OHONH4N1O OCl 吲哚美辛 • 2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸 结构特点：母核为吲哚乙酸、1位4-氯苯甲酰基、2位甲基、5位甲氧基 邻氨基苯甲酸类 OOHNH2OHHN 1,2-苯并噻嗪类 OHONH甲芬那酸 NS苯乙酸类 NH OSNO苯并噻嗪 二氧化物（砜、内磺酰胺） 甲酰胺 吡罗昔康 ONaOHClONHClO 双氯芬酸钠 O121芳基丙酸类 OOH4OH 结构特点：异丁基、2碳手性碳、苯乙酸 理化性质 (Ar)3 布洛芬 • 化学名：2-(4-异丁基苯基)丙酸 • 别名：异丁苯丙酸 • 药用外消旋体 1.性状: 白色结晶性粉末，有异臭，无味，不溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿及丙酮 2. 酸性: 溶于NaOH及Na2CO3 体内代谢 本品代谢迅速，主要发生在异丁基的ω-1和ω –2，先氧化为醇，再氧化为酸； 所有代谢物均失活； S(+)有活性， R(-)无活性，但不用拆分。 R(-)在体内可以转化为S(+)，两种异构体等价。代谢产物为S（＋）。 萘普生 1H2OHOO6 萘丙酸衍生物 S（＋） 第 七 章 抗 肿 瘤 药 抗肿瘤药的分类 按其作用原理和来源可分为 1.氮芥类 2.乙撑亚胺类 （化学结构） 生物烷化剂 3. 亚硝基脲类 4. 甲磺酸酯及多元醇类 5. 金属铂类配合物 1. 嘧啶拮抗剂 （作用原理） 分 类 抗代谢药物 2. 嘌呤拮抗剂 3.叶酸拮抗剂 1. 抗肿瘤抗生素 其 它 类 2. 植物药有效成份 （来 源） 3.等等 一、 生物烷化剂 生物烷化剂作用机制 • 在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物， • 与生物大分子(如DNA、RNA或酶类)中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）， • 进行亲电反应共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。 不良反应 • 生物烷化剂属于细胞毒类药物。 • 选择性不高，抑制增生活跃的肿瘤细胞，也抑制增生较快的正常细胞（骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞等 ）。 • 毒性大，产生恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等严重的副作用。 • 具有耐药性。 生物烷化剂分类（按化学结构分） • 氮芥类： 盐酸氮芥 环磷酰胺 氮甲 • 乙撑亚胺类：塞替哌 • 甲磺酸酯及多元醇类：白消安 • 亚硝基脲类 ：卡莫司汀 • 金属铂类配合物： 顺铂 1、氮芥 • 烷基化部分：双(β-氯乙基)氨基 • 抗肿瘤活性的功能基 • 载体部分: • 可以改善药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质 • 提高选择性、改变抗肿瘤活性(毒性) ClS （1）盐酸氮芥（脂肪氮芥） Cl.HClClCl 采用电子等排体改造得到氮芥类药物 N命名：N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺 盐酸盐 理化性质： 有吸湿性及对皮肤、粘膜有腐蚀性， 在水溶液中不稳定，pH7以上分解失活， 水溶液在pH3~5时稳定。 NClClH2OpH>OH7NOH 脂肪类氮芥作用原理(SN2) 脂肪氮芥的氮原子碱性比较强，形成乙撑亚胺离子→亲电性的强烷化剂 → 极易与细胞中的亲核中心起烷基化作用 RClNClN+RXY-R-Cl-RNYN+ClXX-RXNCl-Cl- 临床用途 • 盐酸氮芥主要用于治疗淋巴肉瘤和霍奇金病。 • 强烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力大，抗瘤谱广， • 选择性差，只对淋巴瘤有效，毒性较大， • 不能口服，注射剂pH需保持在3.0~5.0。 结构改造(降低N电子云密度) （2）苯丁酸氮芥（芳香氮芥） • 当羧基和苯环之间碳原子数为3时效果最好 • 主要用于治疗慢性细胞白血病。临床上用其钠盐。 HOONClCl 芳香类氮芥作用原理 氮上的孤对电子与苯环产生共轭作用，氮原子上的电子云密度减少，氮原子的碱性降低。 不能形成ClXAr---+ArArX-Cl-ClNNN稳定ClClCl的乙XAr+Ar撑亚Y-NNXY胺离 子，而是形成碳正离子中间体，再与亲核中心作用。 （3）氮甲（氨基酸氮芥） 命名：（±)-N-甲酰基-对-［双(β-氯乙基)氨基］苯丙氨酸 O结构特点 HOClHNH• 烷基化部分: 氮芥 NO• 载体部分：甲酰化的苯丙氨酸 Cl （4）环磷酰胺( 杂环氮芥 ) 1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷N,N-双( β-氯乙基)氨基OONNHPCl.ClH2O水合物命名：P-[N,N-双( β -氯乙基)氨基]-1-氧- 3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物 一水合物 氮原子：吸电子的环状磷酰胺内酯 内磷酰胺基磷酰胺基 理化性质 一个结晶水时，为白色结晶或结晶性粉末 ，失去结晶水后即液化; 在乙醇中易溶，在水中或丙酮中溶解。 稳定性 水溶液不稳定，遇热更易分解，故应在溶解后短期内使用， 水溶液(2%)在pH4.0~6.0时，磷酰胺基不稳定，加热时更易分解，而失去生物烷化作用。 设计理念 在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织，于是合成了一些含磷酰胺基的前体药物。 由于磷酰基吸电子基团的存在，使氮原子上的电子云密度降低，氮原子的亲核性降低，则烷基化能力也降低，毒性亦降低。 体内代谢（p262） • 前药：环磷酰胺在体外无效，在体内经活化后才有作用，活化的部位在肝脏 • 酶促反应：在正常组织中进行，生成无毒的化合物； • 非酶促反应：在肿瘤组织中缺乏正常组织中的酶，产生的是具有较强烷基化作用的磷酰氮芥、丙烯醛和去甲氮芥。 2、乙撑亚胺类 SNH 结构特点 PNNN塞替哌(Thiotepa) 命名：1,1`,1``-硫次膦基三氮丙啶 ClHNONNOCl 塞替哌是治疗膀胱癌的首选药物 3、亚硝基脲类 卡莫司汀 Carmustine • 1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲 • 卡莫司汀具有较强的亲酯性，易透过血脑屏障进入脑脊液中，临床用于脑瘤。 4、甲磺酸酯及多元醇类 白消安(Busulfan)（1,4-丁二醇 二甲 磺酸酯）白消安临床主要用于治疗慢性粒细胞白血病 OSOOOOSO 5、金属铂类配合物 顺铂(Cisplatin) 静脉注射给药，在顺铂的注射剂中加入氯化钠,临床上不会导致中毒危险 。 卡铂(Carboplatin) H3NH3NClPtCl H3NH3NOPtOOO (Z)-二氨二氯铂 顺二氨络(1,1-环丁烷二羧酸)铂 治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物 二. 抗代谢药物 抗代谢药物的定义：通过抑制DNA合成中所需要的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。 （对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等呈现一定的毒性。）用于白血病 结构特点 • 抗代谢物的结构与代谢物很相似； • 大多数抗代谢药物是将代谢物的结构作细微的改变而得。 • 利用生物电子等排原理 • 1、嘧啶拮抗剂 OHNONH以F或CH3代替H，S或CH2代替O， NH2或SH代替OH等 NH2OHNNONHH 尿嘧啶U 胞嘧啶C 胸腺嘧啶T 氟尿嘧啶 Fluorouracil简称：5-FU是治疗实体肿瘤的首选药物。 ONOHNONHF命名：5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮 结构特点：尿嘧啶衍生物---尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快 由电子等排的原理 – 以卤原子代替氢原子 – 以5-FU抗肿瘤作用最好 理化性质 性状: 白色或类白色结晶或结晶性粉末 略溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿 可溶于稀盐酸或氢氧化钠溶液 稳定性 • 在空气中及水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶液中不稳定 作用机制 • 胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂 • 氟化物的体积与原化合物几乎相等 • C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解 • 分子水平代替正常代谢物 第 八 章 抗 生 素 抗生素定义：是微生物的代谢产物或合成类似物，在体外能抑制生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒副作用。 抗生素应用 • 抑制病原菌的生长---用于治疗细菌感染性疾病 • 具有抗肿瘤活性---用于肿瘤的化学治疗 • 免疫抑制和刺激植物生长作用----还应用在农业、畜牧和食品工业等方面 抗生素的来源：生物合成(发酵)、化学全合成、半合成方法 *抗生素按化学结构的分类 • β-内酰胺抗生素 • 四环素类 • 氨基糖苷抗生素 • 大环内酯类 • 氯霉素类抗生素 抗生素杀菌作用的主要机制 *抑制细菌细胞壁的合成：抑制粘肽转肽酶，阻断细胞壁的形成，使细菌不能生长繁殖。(β-内酰胺抗生素) 与细胞膜相互作用：影响膜的渗透性，对细胞具有致命的作用。(多粘菌素和短杆菌素) 干扰蛋白质的合成：使细胞存活必需的酶不能被合成。(利福霉素，氨基苷类，四环素类和氯霉素) 抑制核酸的转录和复制：(喹诺酮类) 耐药机制 • 使抗生素分解或失去活性 • 使抗菌的作用的靶点发生改变 • 细胞特性的改变 • 细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞 一、β-内酰胺抗生素（β-Lactam Antibiotics） αβON *β-内酰胺抗生素的分类(按结构分) • 青霉素类(Penicillins)（四元环骈五元环） • 头孢菌素类(Cephalosporins)（四元环骈六元环） 结构特征 ORHOHNNHSHOHOPenicillinsR四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素。 β-内酰胺环的作用 • 发挥生物活性的必需基团---在和细菌作用时， β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长 • 分子张力比较大，使化学性质不稳定易产生开环导致失活 ONHHOHNOHOCephalosporinsSA • 具有一个四元的β-内酰胺环 • β-内酰胺环通过氮原子和邻近的第三碳原子与第二杂原子稠合(单环除外) • 与氮相邻的碳原子连有一个羧基(具有单环结构的诺卡菌素除外) • β-内酰胺环氮原子的3位有一个酰胺基侧链 立体结构 • 稠合环不共平面 • 环上取代基的立体化学标位用α和β符号 手性碳 • 青霉素类的绝对构型：2S、5R、6R • 头孢菌素类的绝对构型：6R、7R 1、青霉素类: • 天然青霉素——从天然发酵中得到 • 半合成青霉素—— 以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为基本母核，引入适当的侧链而获得的，其稳定性更好，抗菌谱更广，耐酸、耐酶 青霉素钠 Benzylpenicillin Sodium 21HHHNS65OCNO71H2OONa 命名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐 又名：苄青霉素、青霉素G，盘尼西林 结构特征 • 由β-内酰胺环、五元的氢化噻唑环及酰胺侧链、6-氨基青霉烷酸构成 • β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个环的张力比较大 • β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不在同一平面，故不能共轭， • 易受到亲核性和亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂， • 进攻来源于细菌，产生药效， • 进攻来源于其它，则失效 理化性质 • 青霉素钠是白色结晶性粉未；无臭或微有特异性臭味；有吸湿性。 • 青霉素钠或钾水溶液在室温易分解 • 在水中极易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或液体石蜡中不溶 • 游离的青霉素为一个有机酸，不溶于水，溶于有机溶媒 稳定性 • 在强酸性条件下 在强酸性或氯化高汞作用下，发生裂解，生存青霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，释放CO2，生存青霉醛 • 在弱酸性条件下 在稀酸溶液中(pH4.0)室温条件下，侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻β-内酰胺环，生成中间体，再经重排生成青霉二酸，青霉二酸进一步分解生成青霉醛和青霉胺 • 在碱性或酶条件下 在碱性条件下，或在某些酶(如β-内酰胺酶)的作用下，碱性基团或酶中亲核性基团向β-内酰胺环进攻，生成青霉酸，加热时易失去CO2，生存青霉噻唑酸 • 在胺或醇条件下 遇到胺和醇时， 向β-内酰胺环进攻，生成青霉酰胺和青霉酸酯 注射给药 • 不能经口服给药 – 胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解 – 失去活性 • 只能注射给药 – 青霉素钠或钾水溶液在室温也易分解，故用粉针，注射前用注射用水现配现用。 作用机制——抑制细菌细胞壁的合成 选择性 • 哺乳动物细胞无细胞壁 • 细菌细胞有细胞壁 – G+的细胞壁粘肽含量比G-高 – 青霉素G对G+的活性比较高 – 也造成其抗菌谱比较窄的原因。 体内代谢 • 临床注射给药后，能够迅速吸收 • 很快以游离酸的形式经肾脏排出 临床应用 • 主要用于G+，如链球菌，葡萄球菌、肺炎球菌等引起的全身或严重的局部感染。 • 第一个用于临床的天然的抗生素，不能口服，用其钠盐，增强水溶性 • 临床通常用粉针剂 使用缺点及不良反应 • 对酸不稳定——只能注射给药，不能口服； • 抗菌谱窄——对G+的活性比较高 • 产生耐药性； • 对某些病人引起过敏反应，严重时会死亡 产生过敏的原因 青霉素类β-内酰胺类抗生素的过敏原有内源性和外源性两种: 外源性过敏原主要来自β-内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质。 内源性过敏原可能来自于生产，贮存和使用过程中β-内酰胺环的开环自身聚合，生成的高分子聚合物。 交叉过敏反应 • 能形成相同结构的抗原决定簇（青霉噻唑基），因此产生强烈的交叉过敏反应。 • 使用前皮试 2、头孢菌素类:7-氨基头孢烷酸 (7-ACA) 结构特点 头孢菌素C：头孢菌属真菌产生，对酸比较稳定能抑制产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌，对母核 革兰氏阴性菌亦有活性。 具有一个四元的β-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环骈合NH2OHHSH而成 HOOCNON7－氨基侧链 Oα-氨基已二酸单酰胺 OCOOH 稳定性 • 具有一个四元的β-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环骈合而成，“四元骈六元”环的张力比青霉素的环张力小 • 2,3位双键可与N-1的未共用电子对共轭，因此头孢菌素比青霉素稳定 C-3位乙酰氧基引起活性降低 • 较好的离去基团 • 碱性条件下，C-3位乙酰氧基带负电荷离去，和C-2和C-3间的双键以及β-内酰胺环形成一个较大的共轭体系，易接受亲核试剂对β-内酰胺碳氧双键的进攻，导致β-内酰胺环开环 • 引起头孢菌素失活的原因 OOHHHH SSRRNHNHHO+ NONOOOHOHO- OOOHOOH 体内易失活 • 头孢菌素进入体内后C-3位的乙酰氧基易被体内的酶水解，而代谢失活，形成内酯无游离的羧基存在，而无活性 • 故头孢菌素C不能药用 过敏反应 发生率低，且彼此不引起交叉过敏反应。过敏反应中没有共同的抗原簇，生成以侧链为主的各异的抗原簇。 结构改造 Ⅱ7-α氢原子：能影响对β-内酰胺酶的稳定性ⅡⅢOⅠRCNHOⅠ7-酰氨基部分：抗菌谱的决定性基团Ⅲ环中的硫原子：抗菌效力有影响HHNSOCOOHOⅣⅣ3-位取代基：能影响抗生素效力和药物动力学的性质头孢氨苄Cefalexin • 又称为先锋霉素Ⅳ、头孢力新 • 母核为去乙酰氧基头孢霉烷酸（7-ADCA) • 工业上用青霉素G扩环的方式制备 OHHHSNHNH2ONOOH.H2O 头孢噻肟钠 Cefotaxime Sodium 1临床用途 • 口服给药 • 对革兰氏阳性菌效果好 • 对革兰氏阴性菌的效果较差 • 临床主要用于敏感菌所致感染的治疗 呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位感染的治疗 结构特征 • 7-位的侧链酰胺α位是顺式的甲氧肟基、还有2-氨基噻唑的基团。 • 乙酰胺基、7-ACA母核、乙酰氧甲基 S2O13HHN7HSN123H2N2NNOOOOOONa结构作用： • 甲氧肟基对β-内酰胺酶的高度稳定作用。 • 2-氨基噻唑基团可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力。 • 这两个有效基团的结合使该药物有耐酶、广谱的特点。 二、四环素类抗生素 • 四环素类广谱抗生素，具有氢化并四苯的结构 • 土霉素、金霉素、四环素主要是5、7位取代基不同 四环素 OH765N(CH3)24OH32H11H12OH1CONH2 OHOOHO理化性质 1、酸碱性： 酸性的酚羟基和烯醇羟基及碱性的二甲胺基，该类药物均为两性化合物；临床上用其盐酸盐。 2、稳定性： 干燥条件下比较稳定，但遇光易变色。在酸性及碱性条件下不够稳定，易发生水解。 ①酸性条件下( pH<2),生成无活性的橙黄色脱水物 ②pH2~6条件下，C-4二甲胺基很容易发生可逆的差向异构化，生成无效而毒性较大的差向异构体 ③ 碱性条件下，由于OH-的作用， C-6上的羟基形成氧负离子，向C-11发生分子内亲核进攻，经电子转移，C环破裂，生成具有内酯结构的异构体。 ④和金属离子的反应，四环素类含有多个羟基、烯醇和羰基， 在近中性条件下可与金属离子形成不溶性的螯合物。 作用机制 • 与细菌核蛋白体30S亚基结合，干扰细菌蛋白质生物合成； • 与细菌细胞膜上Mg2+形成络合物，抑制蛋白质合成； 不良反应 • 耐药现象比较严重，毒副作用比较多 • 可与钙离子形成络合物，沉积在骨骼和牙齿上，形成四环素牙( 牙齿变黄色)，影响骨骼生长。 • 小儿和孕妇禁用 三、氨基糖苷类抗生素 链霉素（临床上用于治疗各种结核病）、卡那霉素、阿米卡星、庆大霉素 四、大环内酯类抗生素 结构特点 • 大环内酯类抗生素是一类弱碱性的抗生素 • 结构中含有一个内酯结构的大环结构 临床应用和不良反应 • 对革兰氏阳性菌和某些阴性菌、支原体等有较强的作用 • 与临床常用的其它抗生素之间无交叉耐药性 • 但对同类药物仍可产生耐药性 • 毒性较低，无严重不良反应。 • 口服大剂量或静注可出现胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻。 1. 红霉素 O910HO1311127OH65OHO132HOOONO结构特点： • 14元大环 • 3位通过氧原子与克拉定糖相连 • 5位通过氧原子与去氧氨基糖相连 OOOOH 临床用途 • 对各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用，对革兰氏阴性菌、流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等亦有效，而对大多数革兰氏阴性杆菌无效 • 为耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌引起的感染的首选药物 2. 罗红霉素 Roxithromycin 结构特点 9• C-9位 肟 10OH7HO11• 增加了稳定性，可以口服 OH126N作用特点 5HO13OOO• 抗菌作用比红霉素强6倍 13O2• 在组织中分布广，特别是在肺组织中的OO浓度高。 OHO 3、克拉霉素 Clarithromycin 4、阿齐霉素 NOOOO9101112137NO5HOHOHOOOONOHOHOOOOHOOOOHONOHO1326OOO C-6位羟基甲基化增加了对酸的稳定性 含N的15元的大环内酯 五、氯霉素类抗生素 命名：D-苏式-(-)-N-[ α-(羟基甲基)- β -羟基氯霉素Chloramphenicol -对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺 OHCl结构特点 H1Na2对硝基苯基、丙二醇、二氯乙酰胺基、α、βßCl手性碳、四个旋光异构体 OO2NOH1R，2R(-)或D-(-)苏阿糖型有抗菌活性 临床应用 • 对革兰氏阴性及阳性细菌都有抑制作用，但对革兰氏阴性菌的效力强于对革兰氏阳性菌 • 临床用于治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等。 • 对百日咳、沙眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有疗效。 不良反应 • 胃肠道刺激 • 长期和多次使用可损害骨髓的造血功能，引起再生障碍性贫血 • 灰婴综合症 第 九 章 化 学 治 疗 药 1. 喹诺酮类抗菌药 基本结构 OHR4R35O3OOH2X81基本结构 3位羧基、4位酮基 1,6,7,8可引入不同的取代基 NR1OR2盐酸环丙沙星 O32FHNN1641OH.HCl.H2O7N 结构特点 喹啉羧酸类(3-羧酸)、4酮、1-N环丙烷、哌嗪基、6-F 命名：1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 盐酸盐 一水合物 理化性质 性状: • 微黄色或黄色结晶性粉末，几乎不溶于水或乙醇，溶于冰乙酸或稀酸 • 酸碱两性 • 药用盐酸盐 稳定性 • 室温稳定, 光或加热分解 •H+3-位脱羧H2O光 H+•7位含氮杂环分解、哌嗪环开环 体内代谢 • 采用静脉注射 • 代谢物: 3-COOH与葡萄糖醛酸的结合物 哌嗪环容易被代谢: 3位碳原子→ 羟化 →氧化成酮、N-氧化、开环 左氧氟沙星 Levofloxacin OFNNONOOH 结构特点： 氧氟沙星的左旋体: S-(-) 吗啉环结构（甲氧基与N-乙基成环）、10位碳哌嗪基、9位氟 喹诺酮类作用机制 • 抑制细菌 DNA 促旋酶(回旋酶)和拓扑异构酶Ⅳ • 使细菌处于一种超螺旋状态，防止细菌的复制。 • DNA 促旋酶决定细菌的复制转录和修复 • DNA 促旋酶的作用是使DNA保持高度卷紧状态 • 拓扑异构酶Ⅳ在细胞壁的分裂中，对细菌染色体的分裂起关键的作用 不良反应（毒性） • 与金属离子络合，3位-COOH 、4位-C=O 可与金属离子螯合，活性↓，体内金属流失，引起缺铁、贫血、缺锌。 • 光毒性 • 与药物的相互作用 • 少数药物有中枢毒性、胃肠道反应和心脏毒性 喹诺酮类药物的构效关系 • 1位可为脂肪烃、脂环烃或芳烃基, 以乙基、环丙基活性最好 • 2位引入取代基活性减弱或消失 • 3位羧基，4位羰基是活性必需基因 • 5位引入氨基或甲基 ，抗G- 活性↑ • 6位引入F，活性↑ • 7位引入取代基，活性↑，尤以哌嗪基为佳 • 8位引入取代基Cl、F、OCH3，活性↑; F取代增加光毒性; • 与1位N形成环状化合物,如吗啉环；产生光学异构体(S)构型活性强 2. 抗结核药物 异烟肼 Isoniazid ONHNH2N• • 化学名：4-吡啶甲酰肼 又名：雷米封（Rimifon) 结构特点：烟酸变为异烟酸再变异烟肼 理化性质 1. 性状: Isoniazid为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味微甜后苦。易溶于水， 在醇中微溶。 2. 稳定性: 肼基具强还原性，易被氧化。遇光变质 3. 水解性: • 酰肼水解 → 异烟酸 + 肼 (毒性大) • 光、重金属、温度、pH 影响水解 • 配制注射剂时，应避免与金属器具接触 – 在碱性溶液中，有氧或金属离子存在时，产生异烟酸盐、异烟肼酰胺及二异烟酰双肼，可使异烟肼水溶液变色 4. 络合反应 • Isoniazid可与铜离子、铁离子锌离子等金属离子络合变色 • 配制注射剂时，应避免与金属器皿接触 5. 鉴别反应: • 在弱酸性条件下, 与弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等反应，生成异烟酸，放出氮气 溴酸钾H+[O]异烟酸+KBr+N2 与硝酸银作用，被氧化成异烟酸，析出金属银 氨制硝酸银[O]异烟酸铵+N2+Ag(银镜反应) 体内代谢 Isoniazid口服吸收迅速，宜空腹服用，物和各种耐酸药物，特别是含铝的耐酸药物(氢氧化铝凝胶)，可干扰或延迟吸收，各种组织中均能很好吸收。 代谢影响因素 • 异烟肼N-乙酰化的活性仅为异烟肼的1% • 异烟肼N-乙酰化的速率受遗传因素的影响 • 人种及个体差异 • 决定于乙酰化酶活性 • 根据乙酰化速度差异，调节病人药量 临床用途 • Isoniazid具有强抑制(非复制的)和杀灭(复制的)结核杆菌作用 • 抗结核首选药之一 • 临床上使用的剂型的片剂和针剂两种 • 联合用药，降低耐药性。 3、真菌药物 唑类抗真菌药物 唑类抗真菌药的结构特征: 1. 分子中至少含一个唑环 ( 咪唑或三氮唑) 2. 唑环的1-位 N 原子，通过中心碳原子与芳烃基相连 3. 芳烃基一般为一卤或二卤取代苯环 氟康唑: Fluconazole HON21NN2N44NN1aF124命名： (2,4-二氟苯基)- α -(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基乙醇 F、 结构特点 乙醇、二氟苯基、三氮唑基 第十四章 药物代谢反应 1、相的生物转化 第Ⅱ相的生物转化 氧化反应 葡萄糖醛酸的结合 还原反应 硫酸酯化结合 脱卤反应 氨基酸的结合 水解反应 谷胱甘肽结合 甲基化结合 本文来源：https://www.wddqw.com/doc/9eae8af22bea81c758f5f61fb7360b4c2e3f2a00.html