肿瘤科专业组药物临床试验管理制度及操作规程GCP
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药物临床试验 肿瘤科专业组 管理制度和标准操作规程 目 录 药物临床试验管理制度和标准操作规程情况 .......................... 3 一、管理制度 .................................................... 3 1．药物临床试验运行管理制度 ..................................... 4 2．试验药物管理制度 ............................................. 4 3．其他药物管理制度 ............................................. 4 4．仪器设备管理制度 ............................................. 4 5．研究人员培训制度 ............................................. 5 6．文件管理制度 ................................................. 5 7．合同管理制度 ................................................. 6 8．财务管理制度 ................................................. 6 9．申报伦理委员会批件制度 ....................................... 7 10．药物临床试验洽谈管理制度 .................................... 8 11．档案室管理制度 ............................................. 12 12．制订临床试验设计方案与知情同意书制度 ....................... 12 13．研究人员组成制度 ........................................... 13 14．药物临床试验不良反应的报告制度 ............................. 14 二、质量保证体系与制度 三、试验设计技术要求规范 ....................................... 15 四、标准操作规程（SOP） 1制定阶段...................................................... 20 1）标准操作规程设计与编号SOP................................... 24 2）制定标准操作规程的SOP 2.试验前准备阶段 ............................................... 27 3）人员培训的SOP............................................... 29 4）试验药品使用记录表设计的SOP................................. 33 5）知情同意书设计的SOP......................................... 34 6）原始资料记录SOP............................................. 40 7）病例报告表设计的SOP......................................... 44 8）更改试验方案的SOP........................................... 46 9）临床试验方案审查的SOP....................................... 47 10）准备临床试验启动会议的SOP.................................. 49 11）临床试验启动会议的SOP...................................... 50 12）报送伦理委员会批准的SOP.................................... 51 13）准备试验用药品及资料的SOP.................................. 52 14）应急信件的保存和紧急情况破盲的SOP.......................... 53 15）盲底保存的SOP.............................................. 55 16）试验文件整理的SOP.......................................... 56 17）药物临床试验质量控制的SOP.................................. 57 18）实验室检测和质量控制的SOP 3.临床试验启动阶段 ............................................. 59 19）开始临床试验的SOP.......................................... 62 1 20）临床试验接受监查的SOP...................................... 64 21）内部质量监查员工作的SOP.................................... 66 22）受试者筛选和入选的SOP...................................... 68 23）临床试验招募受试者SOP...................................... 69 24）受试者知情同意的SOP........................................ 70 25）试验药品管理和记录的SOP.................................... 71 26）试验药物接收、发放、回收及销毁SOP.......................... 73 27）治疗给药SOP................................................ 75 28）试验用药物的给药说明SOP.................................... 76 29）试验数据记录的SOP.......................................... 77 30）填写病例报告表的标准操作规程 ............................... 78 31）更正病例报告表SOP.......................................... 80 32）不良事件和严重不良事件处理的SOP............................ 81 33）不良事件和严重不良事件记录和报告的SOP 4.中期协调会议 ................................................. 82 34）中期协调会议的SOP 5.临床实验结束 ................................................. 87 35）数据管理与数据统计的SOP.................................... 89 36）试验用药品的清点、处理的SOP................................ 91 37）临床试验文件归档与保存的SOP................................ 92 38）临床试验结束会议的SOP...................................... 97 39）临床试验结果分析报告SOP.................................... 98 40）撰写临床试验总结报告SOP.................................... 99 41）临床试验保密SOP........................................... 102 42）结束试验项目的SOP 5.临床处置 .................................................... 103 43）体温测量的SOP............................................. 104 44）脉搏测量的SOP............................................. 105 45）呼吸测量的SOP............................................. 106 46）血压测量的SOP............................................. 107 47）肌内注射术的SOP........................................... 108 48）静脉采血SOP............................................... 110 49）口服给药SOP............................................... 111 50）PICC置管SOP .............................................. 113 51）PICC维护SOP .............................................. 114 52）深静脉穿刺置管SOP......................................... 117 53）气管插管术的SOP........................................... 119 54）气管切开术的SOP 6.仪器设备管理使用 ............................................ 122 55）仪器设备使用的SOP......................................... 126 56）抢救车管理SOP............................................. 128 57）呼吸机使用的SOP........................................... 130 58）心电图机使用的SOP......................................... 133 59）多参数心电监护仪使用的SOP................................. 136 2 60）电动吸引器使用的SOP....................................... 139 61）中心吸氧SOP............................................... 141 62）血糖监测仪SOP............................................. 144 63）除颤仪使用的SOP........................................... 146 64）微量注射泵使用的SOP....................................... 148 65）多功能微波治疗机使用案SOP................................. 150 66）高频治疗机使用SOP......................................... 152 67）模拟定位机使用SOP......................................... 154 68）陀螺刀使用SOP............................................. 158 69）直线加速器使用SOP......................................... 160 70）外挂MLC使用SOP 7.急救预案 .................................................... 162 71）药物临床试验急救预案SOP................................... 165 72）心肺复苏SOP............................................... 168 73）过敏性休克急救预案的SOP................................... 170 74）重症药疹急救预案的SOP..................................... 172 75）脑出血急救预案的SOP....................................... 174 76）脑梗塞急救预案的SOP....................................... 176 77）脑疝急救预案的SOP......................................... 178 78）癫痫持续状态急救预案的SOP................................. 180 79）低血糖诊疗的SOP........................................... 182 80）急性肾功能衰竭急救预案的SOP............................... 183 81）上消化道出血急救预案的SOP................................. 184 82）急性心肌梗死急救预案的SOP................................. 189 83）急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征诊疗的SOP.................... 192 84）重型哮喘诊疗的SOP......................................... 202 85）弥散性血管内凝血（DIC）诊疗的SOP 86）化疗药物外渗的应急预案SOP 87）放化疗所致骨髓抑制抢救SOP 88）试验期间受试者发生猝死护理的应急预案SOP 89）消防紧急疏散患者的应急预案SOP 8. 药物临床试验方案设计 90）药物临床试验方案设计SOP 91）常见恶性肿瘤化疗药物临床试验方案设计SOP 92）癌性疼痛治疗药物临床试验方案设计SOP 93）放化疗后骨髓抑制治疗药物临床试验方案设计SOP 3 药物临床试验管理制度和标准操作规程情况 一、管理制度 药物临床试验运行管理制度 药物临床试验工作由机构办公室统一管理，接受临床试验任务、布置给有关专业组承担，常分三步程序进行管理，现分述如下： 一、试验前管理 1. 进行药物临床试验，申办者必须提供药品监督管理部门的批文。 2. 进行药物临床试验，申办者必须提供药物临床试验前的有关资料或文献，以供承担者制定方案时参考。 3. 申办者填写申请表。 4. 机构办公室对申办者提供的资料进行审核，填写药物临床试验审批表，药物临床试验审批表经机构办公室及院领导签署意见后，通知有关专业组负责人接受任务，研究主持人进行文献查阅或复习。 5. 申办者组织召开临床试验协调会，机构办公室组织机构管理人员及专业主要研究人员参加会议，对临床试验方案提出修改意见并协商相关事项。 6. 机构办公室主任、专业负责人与申办单位签订协议书一式二份（机构办公室一份申办单位一份），由机构办公室加盖机构公章生效。 7. 接收试验样品，填写接收单，申办者必须提供试验用药品（对照药、试验药）的药检证明。 8. 若专业组担任项目组长，研究主持人制定试验方案和伦理委员会审批表，方案经伦理委员会讨论批准后方可实施；若专业为参加单位，由申办者负责提供伦理委员会批件。 9. 研究参加者学习GCP及与本项目有关的SOP。 10. 作好受试者选择，进行正常体检，准备好入选者填写用的知情同意书。 11. 检查试验用药物，做到药名、规格、剂型、质量检验报告、厂名核对无误。 二、试验中管理 1.由专业组负责人将批准的正式试验方案和伦理委员会的审批件交给试验人员施行。 2.研究者招募受试者，填写知情同意书。 3.试验前作好仪器、药品、人员、经费准备。 4.试验中保证试验记录及时、完整、正确、严格执行SOP。 5.试验中出现问题，主持人应及时报告和处理。 6.试验完成后，对实验数据进行统计处理，写出报告域小结初稿。 三、试验后管理 4 1. 试验完成后，由专业组主持人对写出的报告初稿进行数据核对和结果结论的核对，认为无误后交专业组组长审查； 2. 对试验中所用的申办登记表、协议书、申请表、审批件、知情同意书、体检表、原始记录本、各种图谱、计算机记录资料收集整理，以备存档； 3. 研究报告经机构办公室盖章，申办单位付款后，方可将报告交给申办单位。 4. 试验终结，试验资料按照《文件管理制度》整理归档。 5. 申办者申报生产时，如需调阅有关试验资料，必须有申办者的正式调阅函，且该资料应至少有两个试验人员进行核查。调阅函归档。档案管理负责人须如实记录。 6. 申办者申报生产时，如需到审评会议答辩，试验者有义务对所提问题答复。参加会议人员的食宿、交通等费用完全由申办者负责。 5 试验药物管理制度 试验用药物（（Investigational Product）是临床试验中用作试验或对照的药物或安慰剂。包括试验药物及对照品（安慰剂或阳性对照药物）。试验用药物由专人负责。 一、试验用药物的接收： 1. 申办者负责提供试验用药物。 2. 研究者接收试验用药物时检查。 3. 所提供试验用药物的包装与标签是否适当，是否标明为临床试验专用。 4. 试验用药物与对照药物或安慰剂在外形、气味、包装、标签和其他特征是否一致。 5. 药物检验合格报告。 6. 接收人在接收记录上登记并签名。 二、试验用药物的记录： 1. 试验用药物的计数应当包括以下记录： 2. 试验用药名称、数量、接收时间。 3. 剂型与剂量、批号及有效期。 4. 保存条件及注意事项。 5. 破盲信封及破盲原则。 6. 新收到及退回申办者的药物计数。 三、试验用药物的分发： 1. 研究者或药房对试验用药物的分发作详细记录： 2. 接收药物受试者的姓名缩写及代码。 3. 分发的数量、包装编号及日期。 4. 开始及停止时间。 5. 用法与用量。 6. 受试者收回的用药后的空包装及未用包装数量。 7. 分发药物时的其他情况记录的解释，如药物的误用、损失等。 四、试验用药物的使用： 1. 试验用药物的使用由研究者负责。 2. 须保证所有试验用药物仅用于该临床试验的受试者，其剂量与用法应遵照试验方案。 3. 余的药物退回申办者，并作记录。 五、试验用药物的保存： 1. 药物保存于专用储藏室或储藏柜。 2. 药物严格按照其保存条件进行储藏。 6 六、试验用药物的管理由研究者指定专人负责并记录在案。 七、不得把试验用药物转交任何非临床试验参加者。 八、监查员负责对试验用药物的供给、使用、储藏及剩余药物的处理过程进行检查。 7 其他药物管理制度 建立其他药物的管理制度，以确保临床试验受试者的安全。 1. 建立抢救药物制度，指定专人专柜管理。 2. 抢救药物的品种及数量清单由专业组确定，专人管理。如抢救药物需要更改或调整时，须专业组负责人同意并签字。 3. 毒、麻及精神药物的使用管理要严格按卫生部门与药监部门以及医院的相关制度执行。研究结束时，剩余的毒、麻及精神药物必须及时退回药剂科。 4. 对于普通的药物，随时从药剂科领取。填写领药单，便于药物数量金额的核算。 5. 管药专人每月定期检查药物的有效期，距有效期6个月以内的药物及时退回药剂科。如因不及时退还所造成的药物积压、过期等损失由管药人负责。 8 仪器设备管理制度 1. 本专业的仪器设备均应由张乾管理和保养，保养人应全面熟悉仪器、设备性能，进行常规保养维护，保证其正常运转、工作；每月定期检查，若发现故障，应及时申请维修并有维修记录。 2. 使用人必须熟悉与掌握仪器设备的相关知识，并应严格按标准操作规程进行操作使用，仪器使用后，应按规定关闭、切断电源，盖好仪器罩，进行登记，确保安全。 3. 重要及贵重仪器设备除有专人保管外，定期校验，并要求备有书面标准操作规程。本科室人员在征得科室主任或保管人许可后方能使用，并应在使用前后对仪器设备的工作状况进行登记、签名和记录使用日期。 4. 若因使用不当造成仪器设备损坏，应追究使用人责任，并视情节轻重予以教育和适当经济处罚。 5. 若使用人在使用前即发现仪器设备不正常，应及时向保养人和科室主任说明情况，以追究原因和责任，并立即采取相应措施和维修。若不正常情况下继续使用，并于使用完毕才向保养人或科室负责人报告，则责任由使用人承担。 6.任何贵重设备的更换或报损须上报机构主任批准。 7. 实验室的设备管理遵照实验室的相关规定严格执行。 9 研究人员培训制度 1.专业组组长以及作为药物临床试验的主要研究者均需经过临床药理和GCP培训，并取得合格证书。 2 专业组应定期或不定期进行培训，使医、药、护、技各类研究人员了解和熟悉药物临床试验管理规范和有关的标准操作规程，不断提高研究人员的整体素质。 3 试验开始前对研究人员和协调员进行培训。每年召开协作会一次，总结工作，交流情况，纠正问题，提出要求。 4 临床试验开始前，研究者应对参加人员进行培训，使所有研究人员对研究的要求有一个统一的认识，从而可以按统一的标准执行。培训的具体内容包括： 4.1 介绍中国GCP的发展、ICH GCP的原则、受试者的权益保障、研究者的职责、申办者的职责、监察员的职责、质量的保证。 4.2 试验方案：试验设计介绍，入排除标准，试验流程，筛选评估程序，治疗期间的评估，伦理要求，揭盲程序，疗效判定。强调研究者遵从方案，严格执行入选排除标准，避免违反方案的情况发生。 4.3 一般不良事件的记录与严重不良事件的汇报：一般不良事件的定义、分类、记录要求；严重不良事件的定义、记录，报告程序。 4.4 病例报告表填写说明：填写要求，易出现的问题，修改说明。 4.5 试验文件的保存与归档要求：保管原则，原始资料定义以及相关填写表格说明。强调原始资料完整，可靠。 4.6 药物管理：药物保存、发放、回收具体要求。 4.7 讲解血清标本制备和运输的标准操作程序。 4.8 临床试验时间安排：试验启动时间，入组时间，入组结束时间，中期统计时间，中期会议时间，所有病例完成时间。 5 试验人员在使用仪器前，需进行仪器使用培训，经考核合格后方可使用。 6 每位研究人员均需以试验参加者的身份参加过多个药物临床试验后才能作为主要研究者承担药物临床试验。 7每年举行一次药物临床试验学术交流会以利交流经验，提高水平，促进发展。 10 文件管理制度 1 科室设置专用档案室保存药物临床试验资料，并有专人负责管理。 2 保存的文件可采用卷宗盒或打孔夹的形式保存。为了避免遗失，文件柜应上锁。 3 试验结束后，项目负责人将相关资料档案整理后送机构办公室验收、签字，并交机构档案室保管。 4 保存的文件有： 4.1 SFDA药物临床试验批件； 4.2 病例报告表； 4.3 研究者手册； 4.4 试验方案； 4.5 与申办者签订的合同书； 4.6 受试者知情同意书； 4.7 伦理委员会批件； 4.8 实验室记录； 4.9 试验用药记录； 4.10 试验监察报告； 4.11 受试者筛选表； 4.12受试者入选表； 4.13 不良事件及报告的记录； 4.14总结报告。 5 受试者的病例档案由医院病案室集中保存。 6 临床试验数据保存到临床试验结束后至少5年。 7 归档的数据可以缩微成胶片或电子记录的方式保管，但必须保存备份和在需要时能够方便地得到打印件。 8 建立文件借用登记制度，借用人必须在此登记表（附件5）上填写借用日期姓名，归还时记录归还日期和接收人姓名。 11 附件： 临床试验保存文件 一、临床试验准备阶段 临床试验保存文件 1 2 3 4 5 6 7 8 9 研究者手册 试验方案及其修正案（已签名） 病例报告表（样表） 知情同意书 财务规定 多方协议（已签名）（研究者、申办者、合同研究组织） 伦理委员会批件 伦理委员会成员表 临床试验申请表 研究者 保存 保存原件 保存 保存原件 保存 保存 保存原件 保存原件 保存 保存 保存原件 保存 申办者 保存 保存 保存 保存 保存 保存 保存 保存 保存原件 保存原件 保存原件 保存原件 保存 保存 保存原件 保存 保存原件 保存原件 保存原件 保存原件 10 临床前实验室资料 11 国家食品药品监督管理局批件 12 研究者履历及相关文件 13 临床试验有关的实验室检测正常值范围 14 医学或实验室操作的质控证明 15 试验用药品的标签 16 试验用药品与试验相关物资的运货单 17 试验药物的药检证明 18 设盲试验的破盲规程 19 总随机表 20 监查报告 12 二、临床试验进行阶段 临床试验保存文件 21 研究者手册更新件 22 其他文件（方案、病例报告表、知情同意书、书面情况通知）的更新 研究者 保存 保存 保存 保存 保存 保存原件 保存原件 保存副本 保存原件 保存 保存 保存原件 保存 保存 保存 申办者 保存 保存 保存原件 保存 保存 保存原件 保存原件 保存原件 保存 保存原件 保存 保存 保存 保存 23 新研究者的履历 24 医学、实验室检查的正常值范围更新 25 试验用药品与试验相关物资的运货单 26 新批号试验药物的药检证明 27 监查员访视报告 28 已签名的知情同意书 29 原始医疗文件 30 病例报告表（已填写，签名，注明日期） 31 研究者致申办者的严重不良事件报告 32 申办者致药品监督管理局、伦理委员会的严重不良事件报告 33 中期或年度报告 34 受试者鉴认代码表 35 受试者筛选表与入选表 36 试验用药品登记表 37 研究者签名样张 13 三、临床试验完成后 临床试验保存文件 38 试验药物销毁证明 39 完成试验受试者编码目录 40 稽查证明件 41 最终监查报告 42 治疗分配与破盲证明 43 试验完成报告（致伦理委员会 国家食品药品监督管理局） 研究者 保存 保存 申办者 保存 保存 保存原件 保存原件 保存原件 保存原件 保存原件 44 总结报告 14 保存 合同管理制度 一、任何药物临床试验开始前必须签订书面合同。 二、合同的签订 1. 合同签订前，审核申办者提交的文件是否齐全、合法。 2. 根据GCP要求，与申办者商定双方的职责。 3. 根据《财务管理制度》，与申办者商定临床试验费用。 4. 根据药物临床试验合同式样，与申办者拟定合同，合同中的内容应完整、明确、具体，并严格遵循GCP原则，在需要书写时，应用钢笔或碳素笔，字迹应清楚、工整、无错字。 5. 与申办者法人或法定委托人签订合同书，经双方代表签名（我方须由机构主任或机构办公室主任、专业组负责人共同签署）、盖章后方生效。 三、合同的管理 l. 合同书一式二份，申办者和研究者各保存一份。 2. 合同双方应严格履行合同义务，不得单方面修改、涂抹、或删除其中内容。如有错误、遗漏必须修改补充时，应采取书面形式，在原双方留存的合同上改正、补充，并签字、加盖公章方可视为有效。需要废止合同时，应由双方共同协商确定。 3. 合同书原件交机构办公室保管，专业组保留合同书复印件。 4. 合同中其他未尽事宜或试验中如出现不可预见的情况时，由双方协商解决，协商不成，则按照有关法律规定办理。 5. 存档时间：保存至临床试验终止后五年。 15 财务管理制度 1．所有临床试验费用必需按照国家财务制度执行。 2．研究费用的收取标准由专业组、机构办公室和申请单位共同协商确定，并办理合同协议书签字盖章生效。 3．临床试验费用包括临床试验观察费（完成例、中途退组例、随访例的观察费）、检查费（完成例、中途退组例、随访例的检查费）、检查质控劳务费、文件（临床试验方案、病例报告表、致受试者说明书、知情同意书）修订或复印费、伦理委员会审核费、培训费（根据GCP规定，临床试验开始前应按临床试验方案从技术和法规两方面培训参加该试验的研究者）、临床资料统计费、聘请研究护士和质控员的劳务费、临床试验小结或总结费、机构管理费等。 4．申办者需全额提供： 5．临床试验费用。 ◎ 受试者因参加临床试验而受到损害甚至发生死亡时的治疗费用或保险费用，以及因此而造成的受试者补偿费用。 ◎ 申办者必须在临床试验开始前支付临床试验的全部费用的50%；试验结束交出试验小结或总结的同时，申办者应付清剩余费用。 6．临床试验所有费用由医院财务处专项管理。收到试验费用后财务处将发票出具给申办者。因严重不良反应等问题中止临床试验时，应将剩余的临床试验费用退还申办者办者。 7．试验费用的70%由参与研究的科室用于临床试验，项目临床研究经费的10%提留作为医院管理费，10%提留作为基地管理运行费用，10%作为基地工作人员劳务费。 8．报销经费时，需经机构办公室领导签字同意，才可办理报销手续。 9．专业组和个人不得私自接受申请研究单位的研究费、劳务费、加班费等。 10.其它财务行为，参照医院财务制度执行。 16 申报伦理委员会批件制度 必须向伦理委员会提交相关文件，临床试验必须在伦理委员会审查同意后方可进行。 报送伦理委员会审查的基本文件包括： 1. 药物临床试验伦理审查申请表。 2. SFDA的临床试验批件。 3. 知情同意书。 4. 临床试验方案。 5. 病历记录表（case report form，CRF ） 6. 临床试验样品检验合格证书。 7. 研究者手册。 17 药物临床试验洽谈管理制度 1. 由医院药物临床试验机构办公室主任及秘书会同本专业组负责人与药物临床试验申办者进行项目洽谈。 2. 必须是具有SFDA批准临床试验批件的药物临床试验。 3. 由本专业组负责人向医院药物临床试验机构办公室汇报有关项目的研究内容、要求及接受意向，并征求机构办公室的同意。 4. 在机构办公室同意接受试验项目后，按机构管理制度要求进行试验项目的准备与实施。 5. 与申办单位洽谈试验双方各自承担的责任、签定协议。 18 档案室管理制度 1. 有关药物研究的技术资料档案也是我们的机密，是科学研究的核心之一，必须严格按照国家的档案资料管理要求建立资料档案管理制度。 2.所有研究资料包括研究计划，合同，方案，申办登记表，样品登记表，知情同意书，体检表，原始记录，各种记录图谱，微机记录资料，管理部门批件，总结报告重要的来往信件等均列入本资料档案管理范围。 3.查阅档案需请示研究室负责人，获批准后，才可查阅。涉及受试者隐私的资料，仅有伦理委员会、药品监督管理部门和申办者，在工作需要时，按规定可以查阅。除法规、制度类档案文件可复印外，其余档案均不可随意借阅或复印。设立档案查阅登记表，由专人负责管理。 4. 如发现有人破坏原始记录，泄露实验机密要追究责任，情节严重者按规定给予严肃处理。 5. 项目主持人应在项目终结后及时将资料档案送交档案室，在移交时办好交接手续。试验结束后项目主持人和主要参加者将科研项目研究资料按编目要求，整理归档。 6. 相关研究人员因工作需要借用院档案室的资料档案，必须遵守档案管理制度。 19 制订临床试验设计方案与知情同意书制度 1. 由本专业组负责人及PI与申办者讨论临床试验方案的起草、设计，CRF的设计、知情同意书的起草。 2. 遵守申办者要求的保密原则。 3. 按GCP原则执行及按SOP操作。 20 研究人员组成制度 1. 由本专业组负责人组织试验项目组成员与分工。 2. 确定项目的主要研究者（PI）、协助研究者（CI）与项目协调人的资格要求和职责。 3. 保证临床试验需要的技术条件、设备条件、审查条件。 4. 确定试验药品的登记管理人员。 21 药物临床试验不良反应的报告制度 1. 药物试验中的不良反应多指药品在正常用法、用量情况下所出现的与治疗目的无关的有害反应。药品不良反应的病例报告资料不得作为医疗纠纷、医疗诉讼的依据。为避免不必要的混乱，报告内容应予保密。 2. 临床试验单位发现不良反应应做详细记录，观察其表现、程度、发生日期、采取何种措施，填好药物不良反应报告表，由各专业组秘书送交机构办公室，在发生严重不良反应时则应中断试验。 3. 机构办公室由专人负责收集整理药物不良反应报告表，定期向院药物不良反应监测人员报告，并进行因果关系的评价和处理。 4. 试验药品的不良反应监察工作应在各专业组组长的领导下进行，各专业组的试验研究人员应责任心强，作风严谨，以科学的态度及时认真地填写药品不良反应报告表。凡上报合格 应予以适当奖励。 5. 临床试验中发生严重不良反应时，须在24小时内向试验申办单位及机构领导及时报告，并采取相应措施。 6. 药物临床试验中的不良反应要在试验的总结中如实反映，分析判断，为新药上市提供资料。 22 二、药物临床试验质量保证体系 为了药物临床试验的质量，本专业组专门成立了相应的质量保证委员会，同时明确了各级组员的相应的职责（组长（专业负责人）的职责、观察医生的的职责、质量监督员的职责、药物保管员的职责、药物发放员的职责和生物标本采集员的职责）。这些构成了本专业的药物临床试验质量保证体系，从而确保药物临床试验高质量的进行。 1.质量保证体系的组成： 1.质量保证委员会 2.组长（专业负责人）的职责 3.观察医生的的职责 4.质量监督员的职责 5.药物保管员的职责 6.药物发放员的职责 7.生物标本采集员的职责 2. 质量保证委员会 人员组成： 组长：孙建海（主任医师，专业负责人） 组员： 观察医生：李黎、刘艳霞 （主治医师） 质量监督员：晏菲（主治医师） 药物保管员：张敏（护士长） 药物发放员：李莹（护士） 生物标本采集员：周俐言(护士) 3. 质量保证委员会的宗旨： 质量保证委员会各级组员以“药物临床试验质量管理规范”的要求为试验的准则，严格履行各自的职责，遵循临床试验方案，采用标准操作规程，从而使临床试验中受试者的权益受到保障，同时保证所有药物临床试验数据完整、准确、真实、可靠，具有科学性和可重复性。 4.组长（专业负责人）职责 组长必须符合“药物临床试验质量管理规范”对专业负责人的要求。 （1）药物临床试验开始前，组长严格审阅申办者提供的材料：SFDA的批文、研究者手册、试验药物所有相关资料、药物质量检验报告和初步的临床试验方案。 （2）组长向机构办公室主任和机构负责人汇报有关情况。获得他们的同意，保证有充分的时间在方案规定的期限内负责和完成临床试验。 23 （3）必须详细阅读和了解试验方案的内容。 （4）配备相应的医疗设施、实验室设备、人员配备以确保试验顺利进行。 （5）配备处理紧急情况的一切设施，以确保受试者的安全。 （6）向参加临床试验的所有工作人员说明有关试验的资料、规定和职责，确保有足够数量并符合试验方案的受试者进入临床试验。 （7）同时组织质量保证委员，根据试验方案，研究我们相应的SOP是否完备，如果不完备，组织人修改完善。 （8）了解并熟悉试验药物的性质、作用、疗效及安全性(包括该药物临床前研究的有关资料)，同时也应掌握临床试验进行期间发现的所有与该药物有关的新信息。 （8）向受试者说明经伦理委员会同意的有关试验的详细情况，并取得知情同意书。 （9）作出与临床试验相关的医疗决定，保证受试者在试验期间出现不良事件时得到适当的治疗。 （10）采取必要的措施以保障受试者的安全，并记录在案。在临床试验过程中如发生严重不良事件，研究者应立即对受试者采取适当的治疗措施，同时报告药品监督管理部门、卫生行政部门、申办者和伦理委员会，并在报告上签名及注明日期。 （11）组织参加临床试验的所有工作人员学习各项临床试验的管理制度和相应的SOP。 （12）试验进行中，派质量监督员每周2次，对CRF表的填写进行检查和指导。 （13）实验进行中，积极配合上级行政部门的视察，申办方的督察和检查。 5. 观察医生的职责 （1）参加院里组织的“药物临床试验质量管理规范”培训，熟悉掌握“药物临床试验质量管理规范”的相关内容。 （2）在专业负责人的组织下，学习有关试验的资料、规定和职责。 （2）必须详细阅读和了解试验方案的内容，严格按照研究方案执行各项试验。 （3）掌握并熟悉试验药物的性质、作用、疗效及安全性，同时也应掌握临床试验进行期间发现的所有与该药物有关的新信息。 （4）完善我们相应的SOP，使我们的临床试验顺利进行。 （5）学习各项临床试验的管理制度和相应的SOP，确保试验规范进行。 （6）试验开始时，首先按照“招募受试者的SOP”和“受试者入选SOP”选择受试者，同时严格执行“受试者知情同意的SOP”，保护受试者的权益。 （7）严格按照研究方案，下医嘱给受试者发药，以及提检各项检查。 24 （8）观察受试者各项生理指标的变化，严格按照研究方案的要求对CRF表进行记录。完整保存病历。病例报告表中的数据来自原始文件并与原始文件一致。 （9）试验中的任何观察、检查结果均应及时、准确、完整、规范、真实地记录于病历和正确地填写至病例报告表中，不得随意更改，确因填写错误，作任何更正时应保持原记录清晰可辩，由更正者签署姓名和时间。 （10）对于患者出现的不良事件和严重不良事件，严格按照相关SOP进行及时处理和记录，同时2小时以内通知专业负责人。 （11）实验进行中，协同专业负责人，积极配合上级行政部门的视察，申办方的督察和检查。 6.质量监督员的职责 （1）质量监查的目的是为了保证临床试验中受试者的权益受到保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案和有关法规。 （2）质量监查员是观察医生与专业负责人之间的主要联系人。其经过省级GCP培训，熟悉药品管理有关法规，熟悉有关试验药物的临床前和临床方面的信息以及临床试验方案及其相关的文件。 （3）在试验前，确认本科室是否设备齐全、运转良好，是否具备各种与试验有关的检查条件，估计是否有足够数量的受试者； （4）在试验过程中监查观察医生对试验方案的执行情况，确认在试验前是否取得所有受试者的知情同意，了解受试者的入选率及试验的进展状况，确认入选的受试者是否符合研究方案的要求； （5）每周两次检查：确认是否所有数据的记录与报告正确完整，是否所有病例报告表填写正确，并与原始资料一致。是否所有错误或遗漏均已改正或注明，经研究者签名并注明日期。每一受试者的剂量改变、治疗变更、合并用药、间发疾病、失访、检查遗漏等均应确认并记录。核实是否入选受试者的退出与失访已在病例报告表中予以说明； （6）确认是否所有不良事件均记录在案，严重不良事件在规定时间内作出报告并记录在案； 核实试验用药品按照有关法规进行供应、储藏、分发、收回，并做相应的记录； （7）协助专业负责人进行必要的通知及申请事宜，向申办者报告试验数据和结果； （8）清楚如实记录观察医生未能做到的随访、未进行的试验、未做的检查，以及是否对错误、遗漏作出纠正； （9）每次访视后作一书面报告递送专业负责人，报告应述明监查日期、时间、监查员姓名、监查的发现等。 （10）实验进行中，协同专业负责人，积极配合上级行政部门的视察，申办方 25 的督察和检查。 7.药物保管员的职责 （1）负责试验用药以及相关的抢救药物的保管。 （2）参加院里组织的“药物临床试验质量管理规范”培训，熟悉掌握“药物临床试验质量管理规范”的相关内容。 （3）在专业负责人的组织下，学习有关试验的资料、规定和职责。 （4）必须详细阅读和了解试验方案的内容。 （5）掌握并熟悉试验药物的性质、作用、疗效及安全性，同时也应掌握临床试验进行期间发现的所有与该药物有关的新信息。 （6）学习各项临床试验的管理制度和相应的SOP，确保试验规范进行。 （7）临床试验用药品不得销售。 （8）严格按照药物管理的相关的SOP，对试验用药进行记录和保存。使用记录包括数量、装运、递送、接受、分配、应用后剩余药物的回收与销毁等方面的信息。 （9）不得把试验用药品转交任何非临床试验参加者。 （10）试验用药品的供给、使用、储藏及剩余药物的处理过程应接受质量监督员的检查。 （11）实验进行中，协同专业负责人，积极配合上级行政部门的视察，申办方的督察和检查。 8. 药物发放员的职责 （1）负责将试验用药的分发给受试者。 （2）参加院里组织的“药物临床试验质量管理规范”培训，熟悉掌握“药物临床试验质量管理规范”的相关内容。 （3）在专业负责人的组织下，学习有关试验的资料、规定和职责。 （4）必须详细阅读和了解试验方案的内容。 （5）掌握并熟悉试验药物的性质、作用、疗效及安全性，同时也应掌握临床试验进行期间发现的所有与该药物有关的新信息。 （6）学习各项临床试验的管理制度和相应的SOP，确保试验规范进行。 （7）临床试验用药品不得销售。 （8）严格按照药物管理的相关的SOP，将试验用药发给受试者。注意只有在得到观察医生的医嘱时才能将药物发给受试者，同时做好相应的记录。 （9）不得把试验用药品转交任何非临床试验参加者。 （10）试验用药品的使用过程应接受质量监督员的检查。 （11）实验进行中，协同专业负责人，积极配合上级行政部门的视察，申办方的督察和检查。 26 9. 生物标本采集员的职责 （1）负责受试者的生物标本采集和送检。 （2）参加院里组织的“药物临床试验质量管理规范”培训，熟悉掌握“药物临床试验质量管理规范”的相关内容。 （3）在专业负责人的组织下，学习有关试验的资料、规定和职责。 （4）必须详细阅读和了解试验方案的内容。 （5）掌握并熟悉试验药物的性质、作用、疗效及安全性，同时也应掌握临床试验进行期间发现的所有与该药物有关的新信息。 （6）学习各项临床试验的管理制度和相应的SOP，确保试验规范进行。 （7）熟悉并掌握我院的标本采集手册以及“生物标本采集和送检的SOP”。严格按照上面要求进行操作。 （8）生物标本采集和送检过程应接受质量监督员的检查。 （9）实验进行中，协同专业负责人，积极配合上级行政部门的视察，申办方的督察和检查。 27 三、临床药物试验设计技术要求规范 药物临床试验方案设计规范 （一）试验背景 试验背景是对试验药物的潜在风险和收益相关的非临床和临床资料进行简要综述，说明本次试验的必要性和合法性。 （二）试验目的 阐明该项临床试验的研究目的。 （三）总体设计 总体设计是试验采用的设计类型、随机化和盲法、对照的选择、试验周期、试验需要完成的样本量及其在各个中心的病例分配等。 （四）方案内容要点 1．药物临床试验的受试例数 受试例数的数量应当根据临床研究的目的，符合相关统计学的要求和《药物注册管理办法》所规定的最低临床研究病例数要求。罕见病、特殊病种及其他情况，要求减少临床研究病例数或者免做临床试验的，必须经国家食品药品监督管理局审查批准。 2．受试者的选择和纳入 受试者的选择和纳入应根据试验目的制定入选标准和排除标准，其依据是药物针对疾病的临床诊断标准。一般应为诊断明确的住院病人，除仅用于儿童的药物外，应为18～65岁的成人，自愿参加并签署知情同意书后按就诊顺序连续入组，并按设定的相应随机号给予药物治疗。受试对象的排除标准应考虑以下因素：年龄、重要器官存在器质性疾病、肝肾功能异常（除非是研究疾病本身）、妊娠、依从性差和可能退出等因素。 3．受试者的脱落终止 受试者的脱落终止是指受试对象在研究期间发生与试验药物无关的病情变化、疾病再发或并发其他疾病等不宜继续治疗；或发生肯定或可能与药物有关而需终止治疗的不良事件者；受试者依从性差，试验过程中发现违反了入选和排除标准中的条款；或应用了方案中不允许合用的药物等。注意终止治疗与脱落的病例，都应记录终止或脱落日期、理由、处理过程等，尽可能完成评估项目，并填写在CRF上，记录最后一次服药时间，有负责医师的意见和签名；终止时应进行各项预定检查，评价并记录，以便试验结果的最终评价。 4．受试者的依从性（patient compliance） 在药物临床试验中，依从性是指受试者对规定的临床试验方案和措施所接受和执行的客观行为及其程度。如果受试者严格遵守临床试验方案，表示依从性好，否则，为依从性不好或不依从。受试者的依从性将直接影响临床试验结果，门诊病人的依从性明显不如住院病 28 人，因此，试验方案设计中应尽量减少门诊病例。另外，对如何提高门诊病人的依从性也应在方案设计中考虑到，提出具体的措施。 衡量受试者依从性的常用方法： （1）以疗效为目标：用受试者达到治疗目的与否，确立依从性的程度。此法适用于慢性病的治疗，且药物事先认为有效，病情可恢复，依从性好者治疗结束达到痊愈和缓解，依从性差者达不到上述要求。 （2）应用问卷方式测定依从性：受试者随访复诊时，采用问卷方式，测定依从性。测定依从性的问卷，要求简明准确，通过问卷可用公式计算依从性。以口服药物为例，举例如下： A你在试验中服药有困难吗?是□（如果是请回答C。），否□（继续下一问） B如无困难，你是否从未遗漏或停服药物?是□（如是跳过C继续问），否□（如否请回答C） C你未服何种药物?剩了多少量?未服用药物的原因? D你还服其他药物吗?如服，是什么药物?多少剂量? 依从性=（实际药物量/应服药物量）×100% （3）体内药物浓度测定评估依从性：受试者服用药物经吸收后，血液中有一定的药物浓度水平，通过测定受试者的血药浓度，可评估受试者是否用药或是否按规定剂量用药。该方法评估依从性从理论上讲是科学的，但实际操作困难很大。 5．给药方案的设计 给药方案的设计应根据药物此前的研究结果，充分考虑是否需要联合用药或进行基础治疗。联合用药中一般不应使用具有相同作用药物，基础治疗中试验组和对照组的辅助性用药应完全一致。试验药物的剂量疗程应参考I期研究结果及同类药，根据不同适应证和病情的需要决定给药途径与次数。必要时可进行预试验。对仅以商业和宣传为目的所提出的不符合临床药理原则的给药方案如一剂治疗或过大、过小的治疗剂量等，应要求申办者提供科学实验数据，并应经过充分讨论，对方案提出修改意见。 6．评价指标 评价指标列出主要疗效指标、次要疗效指标的定义、判定标准和计算方法。 （1）主要疗效指标：临床意义上最重要的变量，其与试验的主要目的直接相关。一般应该只有一个主要疗效指标。如充血性心力衰竭治疗试验中的死亡率、高血压治疗试验中的舒张压、避孕药临床试验中的妊娠率等。 （2）次要疗效指标：可以是有关主要目的的辅助测量，也可以是关于次要目的的测量。对次要疗效指标的数目应当限制。安全性评价指标应包括如不良事 29 件、具体的各项实验室检查、生命体征、体格检查等方面的。 （3）有效性评价：评价指标通常包括临床状况的评价和实验室检测指标。观察指标的选择应遵守4个原则。①关联性：选择的观察指标是否能最好的说明和反映试验目的；②普遍性：能否在所有受试者均能观察其变化；③真实性：是否能灵敏并无偏倚地反映所要观察的生理病理现象；④依从性：受试者和医务人员是否乐意接受。应在方案中用流程图表示选定的观察指标与标本采集次数和时间，结果记录尽可能用数字表示，便于统计学分析。 7．安全性评价 临床试验中应详细、准确和真实地记录所有不良事件，由研究者对该不良事件是否与试验所用药物（试验药与对照药）有关进行判断，并对其与药物曝露量的关系和意义进行说明。值得指出的是，严重不良事件和重要不良事件无论是否与药物有关，均应及时采取针对性医疗措施，以充分保障受试者的权益。 （1）不良事件的类型：试验中受试者发生的不良事件有严重不良事件、重要不良事件和一般不良事件。 严重不良事件：按照GCP的规定包括以下几种①死亡；②威胁生命；③致残或丧失部分生活能力；④需住院治疗；⑤延长住院时间；⑤导致先天畸形。 重要不良事件（significant adverse event）：指除严重不良事件外，发生的任何导致采用针对性医疗措施（如停药、降低剂量和对症治疗）的不良事件和血液学或其他实验室检查明显异常。 一般不良事件：指试验中受试者发生的不具临床意义的生命体征和实验室检查异常等不良事件，不需要采用针对性医疗措施即可缓解或恢复。 （2）不良事件与试验药物关系的判断标准 不良事件与试验药物的关系评定标准 5级评定 肯定有关 很可能有关 可能有关 可能无关 肯定无关 5级标准较常采用，按1—与药物有关、2—很可能与药物有关、3—可能与药物有关、4—可能与药物无关和5—与药物无关作出评价，以1+2+3按不良反应统计，将其病例数总和作为分子，全部可供不良反应评价的人选病例作为分母，统计不良反应发生率。7级评价标准中1，2，3，4项与5级标准间，5为很可能 30 与药物无关，6为与药物无关，7为不可评价，仍以1+2+3的病例数统计不良反应率。 不良事件与试验药物关系判断5级标准表 与用药有合理的时间顺序 已知的药物反应类型 停药后反应减轻或消失 再次用药后反复出现 无法用受试者疾病来解释 肯定 很可能 ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ？ ＋ ＋ 可能 ＋ ＋ ± ？ － 可疑 ＋ － ± ？ ± 不可能 － － － － － （3）严重不良事件报告制度：临床试验方案设计中必须按GCP的要求，明文规定在临床试验过程中如发生严重不良事件，研究者应立即对受试者采取适当的治疗措施，同时报告药品监督管理部门、卫生行政部门、申办者和伦理委员会，并在报告上签名及注明日期。 8．试验流程及其质量管理 明确受试者的随访时间点和次数、进行检验和检查的项目及时间、疗效与安全性评价的时间点、如何接受监察和质量控制等。 9．试验的伦理学考虑。 10．实施标准操作规程 为确保临床试验方案中所设计的内容能被准确无误地执行和落实，方案设计中应强调实施临床试验标准操作规程（SOP）的重要性和必要性。标准操作规程应另行制定，包括试验前SOP、试验中SOP与试验后SOP。SOP并不包括在临床试验方案之中。 31 病例报告表（CRF）设计规范 病例报告表（Case Report Form）简称CRF表，是临床试验中临床资料的记录方式。它是按试验方案所规定设计的一种文件，用以记录每一名受试者在试验过程中的数据。研究者在制订试验方案后，需在生物统计学家的配合下设计病例报告表，所设计的CRF表内容应简明确切，使用前宜作小样本的验证，及时发现问题，并进行修改、补充，正式使用前还应对记录CRF表的研究者和观察者进行统一培训。CRF表由直接接触受试者的研究者填写。监查员的任务之一是对病例报告表进行质量控制，一旦发现质量问题及时纠正错误。监查员应对CRF表所填写的内容，与原始文件（如病史、化验单等）进行核对，确定是否属实。CRF表完成后，监查员应及时将从研究者处取得的CRF表，送交数据管理员，数据管理员再次检查CRF表，当发现问题时，及时通知监查员，要求填写CRF表的研究者给以解决。数据管理员需及时将CRF表输入数据库中，以便生物统计学家作出统计分析。在试验进行过程中切忌改动CRF表，如确需改动（例如发现漏掉一个重要项），则应印刷插页，及时通知各研究者进行补充。 1 选择合适的项目 病例报告表中所选项目应恰如其分，既不能太多，也不能太少。一般地说需要符合： 方案中所规定的项目； 统计分析，总结报告中所需要的项目； 向国家药品监督管理局申报资料中所需项目； 原始资料中所摘取的登入CRF表中的项目必须能反映研究者的临床试验工作，不要丢失研究方案中有用的信息。 2 参照一个标准模式 在设计病例报告表前最好选择一个设计较好的病例报告表作为标准模式，然后按实际需要参照设计。其好处是减少错误和避免不必要的考虑不周，特别是更适于和计算机数据库的匹配，有利于数据管理和统计分析。本文作者将根据国内外有关临床试验文献，以及多年来从事这一工作的经验，给出病例报告表的一个标准模式，模式中列出了一个CRF表应该具备的各个项目供参考使用。 3 所设问题清晰明了 病例报告表中的各项目应该简单明了。意义明确，易于回答，需要填写的内容用特殊符号标出，便于研究者正确填写如： 出生年月□□□□年□□月□□日 教育程度 文盲□ 小学□ 中学□ 大学□ 研究生□ 32 体重 □□□·□Kg 身高 □□□cm （1）对两值指标问题 只须回答是（ Yes）与否（No）的两值资料，有时只需准备两个回答供选择，有时还需要准备第三个回答，即未检查或无法取得信息。例如： 性别 男□ 女□ 而对于只需列出正常与否的体格检查栏中，心血管系统可列有 正常□ 不正常□ 未检□ 注意不要设计成反问句的形式，如： 无避孕措施 是□，否□，这一问题，易于造成理解上的不同，使得回答的含义不明确。例如对于有避孕措施的受试者应该在“是”上面打勾，还是在“否”上面打勾?最好问题设计如下，就易于回答了。 避孕措施 有□ 无□ （2）多种选择问题：如果只有一个答案，可设计成，如： 疼痛 无□ 轻□ 中□ 重□ 切忌设计成： 疼痛 有□ 无□， 轻□ 中□ 重□ 因为后者很易造成研究者的漏填。 如果可有两个以上的选择，例如： 高血压冠心病，正常□ 高血压□ 冠心病□ 上述设计就不够妥当，宜列成： 高血压 有□ 无□；冠心病 有□ 无□ （3）矩阵形式问题 一系列具有相同回答选择的项目，可列成矩阵形式（Matrix presentation）。例如日常生活能力量表ADL（Activities of Daily Living Scale）可设计成如下问题及回答。 研究者提出的问题如下： 现在想问些有关您每天需要做的事情，我想知道您可以自己做这些事情呢?还是需要人家帮助，或者您根本没办法做这些事? （4）量化 指标的量化，需要有确切的含义，如 咳嗽：无□ +□ ++□ +++□ 这时各个等级的含义为 +：间断咳嗽，不影响正常生活和工作； ++：介于轻度及重度咳嗽之间； +++：昼夜咳嗽频繁或阵咳，影响工作和睡眠。 33 又如，痰量:无□ 少□ 中□ 多□ 痰量少（+）：昼夜咳痰10～50毫升 痰量中（++）：昼夜咳痰51～100毫升 痰量多（+++）：昼夜咳痰100毫升以上 再如上述ADL量表中关于“自己搭乘公共汽车”研究者提出的问题中，其回答包括受试者知道在哪儿乘车，乘什么车，哪儿下车，自己能否下车。研究者还必须清楚ADL量表的影响因素有受试者的年龄、性别、躯体健康、教育程度等。如果年龄大、文化程度低、有视听运动功能障碍者，会使ADL总分值升高。 （5）次序合乎逻辑 CRF表中的各项问题应与临床试验中规定的检查等次序保持一致，也即在某一随访日期中应作的检查，应该列在这一个随访日期页上，以便于填写。并有利于保证填写内容的独立性。 （6）有助于记忆 研究者不可能将整个研究方案全部记住，所以病例报告表中有一些项目是用于及时提示研究者的内容，如研究流程表、入组排除标准等。例如：18～60岁者可入组，舒张压<95mmHg者可入组，则在CRF表上，应在有关处列上 年龄18～60岁 是□ 否□ 舒张压<95mmHg 是□ 否□ 再用小字列出上述两个回答必须“是”才能入选。每次随访结束后，应在CRF表中列出下次随访日 期，有助于给研究者和受试者作出提示。 （7）其他 CRF表应一式三份，使用无碳复写纸，CRF表是原始资料，不得更改，复制CRF表副本时，不能对原始记录作任何修改。CRF表上应采用选择项，或固定的方格供填写，尽量少用描述性句子，因为后者不便于计算处理。但对于不良反应，脱落或剔除病例，当设定的项目不足以表达研究者意见，研究者应该书写清楚供分析。填写CRF的研究者需在每一页上签字，最后页应由中心的负责研究者签字等。 4 其他和病例报告表有关的材料 有些申办者，为了便于方案的执行和CRF表的填写，常设有以下内容： （1）为受试者提供的卡片上面印有临床研究名称、随访日期、每次随访需检查的内容、注意事项等。 （2）为研究者提供的卡片上面印有临床研究名称、试验流程表、入选标准、排除标准等。如有中心试验室，还需写明所采取的标本（如血样）等预处理的办法。 （3）有些试验需受试者自行记录观察日记以配合研究者了解病情之变化， 34 如治疗性功能药物、减肥药物的病人日记。病人日记资料一般不能作为评价药物疗效和安全性之依据，仅作参考之用。 35 知情同意书设计规范 1．总述 临床试验知情同意书分“知情告知”与“同意签字”两部分，其设计应符合完全告知、充分理解、自主选择的原则，必要时还应设计帮助受试者理解研究目的、程序、风险与受益的视听资料。临床试验前需作筛选检查，收集生物标本，必须得到两种知情同意，一种用于生物标本的收集和分析，另一种用于得出满意实验室结果并符合纳入标准后参加试验。本文介绍了知情同意书的设计规程，包括设计依据、设计原则、格式、内容与印刷的规定，以及知情同意书的范例。 临床试验中保证受试者权益的主要措施之一就是知情同意。知情同意书（informed consent form）是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。本文参照有关伦理规范，制定了知情同意书的设计规程，包括设计依据、设计原则、格式、内容与印刷的规定，以及知情同意书的范例。 2．设计依据 根据“赫尔辛基宣言”、国际医学科学组织委员会（CIOMS）的“人体生物医学研究国际伦理指南”，国家食品药品监督管理局（SFDA）“药物临床试验质量管理规范”以及临床试验方案进行设计。 3．设计原则 符合“完全告知”的原则。采用受试者能够理解的文字和语言，使受试者能够“充分理解”，“自主选择”。知情同意书不应包含要求或暗示受试者放弃他们获得赔偿权利的文字，或必须举证研究者的疏忽或技术缺陷才能索取免费医疗或赔偿的说明。 4．知情同意书格式 页眉和页脚：页眉左侧为试验项目名称，右侧为知情同意书版本日期；页脚为当前页码和总页码。知情同意书分“知情”与“同意”两部分，前者为“知情告知”（必要时还应设计帮助受试者理解研究目的、程序、风险与受益的视听资料），后者为“同意签字”。临床试验前需作筛选检查，收集生物标本，必须得到两种知情同意，一种用于生物标本的收集和分析，另一种用于得出满意实验室结果并符合纳入标准后参加试验。筛选时发现不合格（医学方面的原因）的研究对象，应给予有帮助的参考意见、任何必要的和有用的治疗或推荐到其它部门就诊。知情同意书一式两份，受试者保存其副本。 5．知情告知的内容 研究背景（包括研究方案已得到伦理委员会的批准等）与研究目的；哪些人不宜参加研究；可替代的治疗措施；如果参加研究将需要做什么（包括研究过程，预期参加研究持续时间，给予的治疗方案，告知受试者可能被分配到试验的不同 36 组别，检查操作，需要受试者配合的事项）；根据已有的经验和试验结果推测受试者预期可能的受益，可能发生的风险与不便，以及出现与研究相关损害的医疗与补偿等费用；个人资料有限保密问题；怎样获得更多的信息；自愿参与研究的原则，在试验的任何阶段有随时退出研究并且不会遭到歧视或报复，其医疗待遇与权益不受影响的权力。 6．同意签字的内容 声明已经阅读了有关研究资料，所有的疑问都得到满意的答复，完全理解有关医学研究的资料以及该研究可能产生的风险和受益；确认已有充足的时间进行考虑；知晓参加研究是自愿的，有权在任何时间退出本研究，而不会受到歧视或报复，医疗待遇与权益不会受到影响；同意药品监督管理部门、伦理委员会或申办者查阅研究资料，表示自愿参加研究。签字项：执行知情同意的研究者、受试者必须亲自签署知情同意书并注明日期。对无能力表达同意的受试者（如儿童、老年痴呆患者等），应取得其法定监护人同意及签名并注明日期。执行知情同意过程的医师或研究小组指定的医师必须将自己的联系电话及手机号码留给受试者，以保证随时回答受试者提出的疑问或响应受试者的要求。 7．知情同意书的印刷 知情同意书的“知情告知页”与“同意签字页”分别装订。“知情同意书·知情告知页”采用16开活页式对开印刷，“知情同意书·同意签字页”采用16开无碳复写纸印刷，一式两份（研究者、受试者各一份）。 37 临床试验总结报告的设计规范 临床试验总结报告是对药物临床研究过程和结果的总结，其内容是评估拟上市药物有效性和安全性的重要依据，是药品注册所需的重要文件。药物临床试验总结报告应符合《药物临床试验质量管理规范》、《临床研究报告的结构和内容指导原则》和药品注册的要求。临床试验总结报告的主要内容应与试验方案要求一致。临床试验总结报告应保存五年。 下面介绍临床研究总结报告的结构和内容： 1首篇 ⑴标题 含受试药通用名、研究类型 ⑵首页 包括研究编号、研究单位（盖章）、研究负责人（签名）、主要研究人员（主要研究者、主要疗效指标观察者）、统计分析负责人、临床研究报告撰写人、研究起止日期、报告日期、原始资料保存地、申请单位（盖章）、及其联系人和联系方式等 ⑶摘要 对临床研究摘要介绍，包括文字叙述，重要数据及P值等。 ⑷缩略语 临床研究报告中所用缩略语全称 ⑸论理学申明 已完成的临床研究严格遵守赫尔辛基宣言的人体医学研究的伦理准则。研究方案及其修订申请均经伦理委员会审核批准，并于附件中提供对受试者介绍的研究信息及知情同意书样本。 2报告正文 ⑴引言 介绍受试药品研发背景及依据，所针对的目标适应症人群、目前治疗方法及效果，本研究实施的合法依据及申办者与临床研究单位。 ⑵试验目的 ⑶试验设计 a、总体描述 包括受试对象及样本量，设盲方法，程度与理由，对照类型及依据与合法性，随机化分组方法，试验时间及顺序等。 b、研究对象 选择确定合理可行的入选标准，排除标准和剔除标准，中止标准。 c、试验药物的详细信息 列出试验用药名称、剂型、规格、来源、批号、有效期和保存条件；试验用药的用法用量（包括剂量确定依据、给药途径、方式、给药间隔时间等）；对照药选择理由与依据；其他药品使用、禁用及记录要求。 d、随机与盲法 随机化分组方法、随即号码和分组表；盲法操作方式（如何标注瓶签、破盲标签、破盲信封、双模拟技术等），盲底保存，紧急破盲前提条件（如严重不良 38 事件、泄密）和程序，不设盲的合理理由等。 e、观察指标 一般的临床和实验室检查项目及检查时间；特异的有效性和安全性指标和实验室检查项目和检查时间；若采用非常规、非标准的特殊指标，应对其准确性、可靠性和相关性进行必要的说明；测定药物浓度时，说明生物样本采样时间点，研究时和食物、吸烟、饮酒及同时使用其他药物的关系，样本处理和检测方法的方法学确证等。 f、疗效判断标准应清晰描述 g、安全性评价 说明不良事件数据的获得方法；不良事件与所试药物关系的判断标准。 h、数据质量保证 说明保证观察指标检测结果准确可靠的质控手段，必要时提供质控的有关文件式证明。对各中心采取的质控措施，如培训、中心实验室集中测定，研究者会议、数据核实、监查、稽查等。 i、数据管理与统计分析 数据管理的目的在于把试验数据迅速、完整、无误地纳入报告，所有涉及数据管理的各种步骤均需记录在案，以便对数据质量及试验实施进行检查，用适当的程序保证数据库的保密性，应具有计算机数据库的维护和支持程序。临床试验资料的统计分析过程及其结果的表达必须采用规范的统计学方法。临床试验各阶段均需有生物统计学专业人员参与，并由其拟订统计分析计划。对治疗作用的评价应将可信区间与假设检验的结果一并考虑。所选用统计数据集需加以说明，对于遗漏、未用或多余的资料须加以说明，临床试验的统计报告必须与临床试验总结报告相符。 ⑷试验方案修改 试验进行中对方案的任何修改均需说明，并描述更改时间、理由、过程及有无备案，并讨论其对整个研究结果评价的影响。一般修改应在破盲前进行。 ⑸研究结果用文字及图表方式描述。 随机进入各组的实际病例数，脱落和剔除的病例及其理由；不同组间的基线特征比较，以确定可比性；对所有疗效评价指标（包括主要和次要终点指标）进行统计分析和临床意义分析，并比较处理组间差异。如有可能，应说明效应产生的时间过程。统计结果的解释应着重考虑其临床意义；有效性。分析数据集包括分析集（ITT）和符合方案集（PP）。 尽可能采用统计表，统计图表示疗效评价结果，统计检验结果应包括有统计意义的检验水准、统计量值和精确的P值，并应注明所使用的统计软件；多中心研究评价疗效时，应考虑中心间存在的差异及其影响；安全性评价应有临床不良事件和实验室指标合理的统计分析，对严重不良事件应详细描述和评价；只要使 39 用过至少一次试验用药者均应列入安全性分析集；对试验用药的所有不良事件均应进行分析，并以图表方式表示；还应分析不良事件与试验用药的关系；并应比较组间差异。 ⑹讨论和结论 通过研究报告正文的图表说明、论证和分析，对临床研究的有效性和安全性结果进行总结，讨论并权衡受试药的利益风险。讨论中不简单重复结果，也不引出新的问题。讨论应清晰明确，对其意义和可能的问题应加以评述，阐明对个体患者或针对人群治疗时所获得的利益和需注意的问题以及今后进一步研究的意义。 3主要参考文献 4附件 ⑴伦理委员会批准件 ⑵对受试者介绍的研究信息及知情同意书样本 ⑶主要研究人员的姓名、单位、在研究中的职位及其简历 ⑷临床试验研究方案及方案的修改 ⑸病例报告表（CRF）样本 ⑹总随机表 ⑺试验用药检验报告书及阳性对照药说明书 ⑻试验药物包括多个批号时，每个受试者使用的药物批号登记表 ⑼生物利用度及药代动力学研究则需附各种生物样本实测数据，受试者个体的药—时曲线 ⑽严重不良事件的病例报告 ⑾统计分析报告 ⑿主要参考文献复印件 40 四、标准操作规程（SOP） 为了保证新药临床试验过程中遵循科学和伦理道德的原则，使数据的采集、录入和报告做到及时、完整、准确和一致，使受试者的权益和健康得到保护，确保临床试验遵循试验方案、药物临床试验质量管理规范（GCP）和有关法规，使试验结论科学、可靠，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药物临床试验质量管理规范》、《药品注册管理办法》、《赫尔辛基宣言》及ICH《人体生物医学研究国际道德指南》等相关法规文件精神，制定本标准操作程序。 药物临床试验标准操作规程依其流程、内容和进程不同，将其划分为制定阶段、临床试验前的准备、启动临床试验、临床试验过程、中期协调会议、结束临床试验、临床处置、仪器设备管理使用、急症或不良事件处理的应急预案和药物临床试验方案设计等九个部分，见下表。 SOP文件的更改，可由任何参与试验的人员或伦理委员会成员提出，并报请GCP办公室，经GCP机构人员讨论通过，机构负责人签字后生效。 41 部分 制定阶段 序号 SOP 编码 SOP-ZL-CZ-001-01 SOP-ZL-CZ-002-01 SOP-ZL-CZ-003-01 SOP-ZL-CZ-004-01 SOP-ZL-CZ-005-01 SOP-ZL-CZ-006-01 SOP-ZL-CZ-007-01 SOP-ZL-CZ-008-01 SOP-ZL-CZ-009-01 SOP-ZL-CZ-010-01 SOP-ZL-CZ-011-01 SOP-ZL-CZ-012-01 SOP-ZL-CZ-013-01 SOP-ZL-CZ-014-01 SOP-ZL-CZ-015-01 SOP-ZL-CZ-016-01 SOP-ZL-CZ-017-01 SOP-ZL-CZ-018-01 SOP-ZL-CZ-019-01 SOP-ZL-CZ-020-01 SOP-ZL-CZ-021-01 SOP-ZL-CZ-022-01 SOP-ZL-CZ-023-01 SOP-ZL-CZ-024-01 SOP-ZL-CZ-025-01 SOP-ZL-CZ-026-01 SOP-ZL-CZ-027-01 SOP-ZL-CZ-028-01 1 标准操作规程设计与编号SOP 2 制定标准操作规程的SOP 3 人员培训的SOP 4 试验药品使用记录表设计的SOP 5 知情同意书设计的SOP 6 原始资料记录SOP 7 病例报告表设计的SOP 8 更改试验方案的SOP 9 临床试验方案审查的SOP 10 准备临床试验启动会议的SOP 试验前准备 11 临床试验启动会议的SOP 12 报送伦理委员会批准的SOP 13 准备试验用药品及资料的SOP 14 应急信件的保存和紧急情况破盲的SOP 15 盲底保存的SOP 16 试验文件整理的SOP 17 药物临床试验质量控制的SOP 18 实验室检测和质量控制的SOP 临床试验启动 19 开始临床试验的SOP 20 临床试验接受监查的SOP 21 内部质量监查员工作的SOP 22 受试者筛选和入选的SOP 23 临床试验招募受试者SOP 临床试验过程 24 受试者知情同意的SOP 25 试验药品管理和记录的SOP 26 试验药物接收、发放、回收及销毁SOP 27 治疗给药SOP 28 试验用药物的给药说明SOP 42 29 试验数据记录的SOP 30 填写病例报告表的SOP 31 更正病例报告表SOP 不良事件和严重不良事件处理的SOP 不良事件和严重不良事件记录和33 报告的SOP 32 中期协调会议 34 中期协调会议的SOP 35 数据管理与数据统计的SOP 36 试验用药品的清点、处理的SOP 37 临床试验文件归档与保存的SOP 临床实验结束 38 临床试验结束会议的SOP 39 临床试验结果分析报告SOP 40 撰写临床试验总结报告SOP 41 临床试验保密SOP 42 结束试验项目的SOP 43 体温测量的SOP 44 脉搏测量的SOP 45 呼吸测量的SOP 46 血压测量的SOP 47 肌内注射术的SOP 48 静脉采血SOP 临床处置 49 口服给药SOP 50 PICC置管SOP 51 PICC维护SOP 52 深静脉穿刺置管SOP 53 气管插管术的SOP 54 气管切开术的SOP 55 仪器设备管理使用的SOP 仪器设备管理56 抢救车管理SOP 使用 57 呼吸机使用的SOP 58 心电图机使用的SOP 43 SOP-ZL-CZ-029-01 SOP-ZL-CZ-030-01 SOP-ZL-CZ-031-01 SOP-ZL-CZ-032-01 SOP-ZL-CZ-033-01 SOP-ZL-CZ-034-01 SOP-ZL-CZ-035-01 SOP-ZL-CZ-036-01 SOP-ZL-CZ-037-01 SOP-ZL-CZ-038-01 SOP-ZL-CZ-039-01 SOP-ZL-CZ-040-01 SOP-ZL-CZ-041-01 SOP-ZL-CZ-042-01 SOP-ZL-CZ-043-01 SOP-ZL-CZ-044-01 SOP-ZL-CZ-045-01 SOP-ZL-CZ-046-01 SOP-ZL-CZ-047-01 SOP-ZL-CZ-048-01 SOP-ZL-CZ-049-01 SOP-ZL-CZ-050-01 SOP-ZL-CZ-051-01 SOP-ZL-CZ-052-01 SOP-ZL-CZ-053-01 SOP-ZL-CZ-054-01 SOP-ZL-CZ-055-01 SOP-ZL-CZ-056-01 SOP-ZL-CZ-057-01 SOP-ZL-CZ-058-01 59 多参数心电监护仪使用的SOP 60 电动吸引器使用的SOP 61 中心吸氧SOP 62 血糖检测仪SOP 63 除颤仪使用的SOP 64 微量注射泵使用的SOP 65 多功能微波治疗机使用案SOP 66 高频治疗机使用SOP 67 模拟定位机使用SOP 68 陀螺刀使用SOP 69 直线加速器使用SOP 70 外挂MLC使用SOP 71 药物临床试验急救预案SOP 72 心肺复苏的SOP 73 过敏性休克急救预案的SOP 74 重症药疹急救预案的SOP 75 脑出血急救预案的SOP 76 脑梗塞急救预案的SOP 77 脑疝的急救预案的SOP 78 癫痫持续状态急救预案的SOP 79 低血糖急救预案的SOP 急救预案 80 急性肾功能衰竭急救预案的SOP 81 上消化道出血急救预案的SOP 82 急性心肌梗死急救预案的SOP 83 急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征诊疗的SOP 弥散性血管内凝血（DIC）诊疗的SOP SOP-ZL-CZ-059-01 SOP-ZL-CZ-060-01 SOP-ZL-CZ-061-01 SOP-ZL-CZ-062-01 SOP-ZL-CZ-063-01 SOP-ZL-CZ-064-01 SOP-ZL-CZ-065-01 SOP-ZL-CZ-066-01 SOP-ZL-CZ-067-01 SOP-ZL-CZ-068-01 SOP-ZL-CZ-069-01 SOP-ZL-CZ-070-01 SOP-ZL-CZ-071-01 SOP-ZL-CZ-072-01 SOP-ZL-CZ-073-01 SOP-ZL-CZ-074-01 SOP-ZL-CZ-075-01 SOP-ZL-CZ-076-01 SOP-ZL-CZ-077-01 SOP-ZL-CZ-078-01 SOP-ZL-CZ-079-01 SOP-ZL-CZ-080-01 SOP-ZL-CZ-081-01 SOP-ZL-CZ-082-01 SOP-ZL-CZ-083-01 SOP-ZL-CZ-084-01 SOP-ZL-CZ-085-01 SOP-ZL-CZ-086-01 SOP-ZL-CZ-087-01 SOP-ZL-CZ-088-01 84 重型哮喘诊疗的SOP 85 86 化疗药物外渗的应急预案SOP 87 放化疗所致骨髓抑制抢救SOP 88 试验期间受试者发生猝死护理的急救预案 44 89 消防紧急疏散患者急救预案的SOP SOP-ZL-CZ-089-01 SOP-ZL-CZ-090-01 SOP-ZL-CZ-091-01 90 药物临床试验方案设计SOP 常见恶性肿瘤化疗药物临床试验方案设计SOP 药物临床试验91 方案设计 92 癌性疼痛治疗药物临床试验方案设计SOP SOP-ZL-CZ-092-01 93 放化疗后骨髓抑制治疗药物临床试验方案设计SOP SOP-ZL-CZ-093-01 45 题编目 标准操作规程设计与编号SOP 号 SOP-ZL-CZ-001-01 李黎 2012-7-20 陈俊汇 2012-8-22 审核人 生效日期 孙建海 2012-8-11 2012-8-22 起草人 批准人 版本变更记录 版 本 变更日期 变更原因 标准操作规程设计与编号SOP [目的] 建立临床试验SOP的设计和编号规程，使所有SOP文件具有统一的格式与规范，便于管理、查找SOP文件。 [适用范围] 神经内科专业组起草或修订本科室临床试验的SOP。 [规程] 1.所有SOP文件均应按如下的统一格式制定。 （1）制定该SOP的目的：明确某项SOP文件的制定目的。 （2）制定该SOP的适用范围：应当覆盖临床研究的相关实践活动。 （3）制定规程部分：按标准操作步骤为顺序详细说明。叙述标准操作规程时所涉及到的专业术语或简略语应作注释。 “参考依据”部分应列出制定该SOP所参考的主要法规、标准、指南或其他相关的SOP。 “附件”部分应将所有SOP文件中所提到的各种表格、清单或图表等附于该SOP的“附件”项下。 2.制定的标准操作规程的原则 （1）依据充分：标准操作规程的内容应符合我国现行GCP、有关法规及药物研究技术指导原则和相关SOP的要求。 （2）简明准确：标准操作规程应便于执行者能够准确无误地了解和遵循，既要避免模棱两可，也要避免太过繁琐，即表述要精练、准确。总原则是“写所要做的，做所已写的”。 （3）可操作性强：标准操作规程应当成为实际工作的指南，其中所写的内容应当使经过培训的人员能够按照其内容进行操作。避免完全照抄GCP的内容，起草时可参考有关参考书、手册或仪器说明书的内容，并根据实际情况进行适当的修改。 46 3.SOP文件编号规范 （1）编号原则 ①系统性：对SOP文件统一分类、编号。并进行登记。编号应尽可能反映文件的信息、体现文件的分类层次。 ②准确性：文件应与编号一一对应，一旦某一文件终止使用，此文件编号即行作废，不得再次使用。 ③相对稳定性：文件编号系统一旦确定，不得任意更改变动，应保证系统的稳定性，以免文件管理紊乱。如需变动，必须经过批准，并随之变更所有相关文件的编号。 ④可追踪性：根据文件编号系统规定，可随时查询文件变更的历史。 ⑤发展性：为文件将来的发展和管理手段的改进预留空间。 （2）SOP文件分类 ①临床试验的标准操作规程分类代码 规章制度类（ZD） 标准规程（SOP） 工作程序类（CX） 标准操作规程类（CZ） ②SOP相关记录表示为SOP（Rn），n为该SOP附件的序号。 （3）SOP文件编号 ①所有SOP编号使用以下形式： SOP-科室代码-文件分类-序号-版本号 ②所有SOP相关记录编号使用以下形式 SOP（Rn）-科室代码-文件分类-序号-版本号 例如“临床试验SOP设计与编号标准操作规程”的文件编号为 SOP-ZL-CZ-001-01 其中：“ZL”为肿瘤科科室代码，“001”表示该文件是此类别的第一个文件，“01”代表版本为第一版。 又如“研究人员培训记录表”编号为SOP（R1）ZL-CZ-004-01 （4）档案管理人员负责登记、汇总SOP文件编号，并对编号汇总表做更新。 （5）SOP的版面要求： ①所有SOP文件统一采用A4纸打印。 ②表头文字采用宋体5号字；SOP文件名称、目的、适用范围、规程、参考依据、附件采用宋体小4号加粗字体；其他部分采用宋体小4号字体（小标题处加粗处理）；段落格式为：首行缩进2字符，行距为多倍行距1.25，段前、断后间距为0。 47 ③分级序号按以下要求表示：一、（一）、1、（1）、①。 ④标准操作规程涉及的关键词、专业术语、计量单位和符号、有效数字等应当按照国家有关标准或国际通用原则书写。 注：标准操作规程文件的表头统一为以下格式： 题编目 模板 号 SOP-ZL-CZ-00-01 起草日期 批准日期 审核人 生效日期 审核日期 起草人 批准人 版本变更记录 版 本 变更日期 变更原因 48 题编目 制定标准操作规程的SOP 号 SOP-ZL-CZ-002-01 李黎 2012-7-20 陈俊汇 2012-8-22 审核人 生效日期 孙建海 2012-8-11 2012-8-22 起草人 批准人 版本变更记录 版 本 变更日期 变更原因 制定标准操作规程的SOP [目的] 为使临床试验所有行为与操作标准化，建立临床试验所有的标准操作规程（SOP文件）的起草、审核、批准、颁发和执行、修订、改版、撤消、归档、保存管理规程，以实现SOP文件的标准化管理。 [适用范围] 本专业组临床试验的所有SOP文件。 [规程] 1.SOP的起草 （1）SOP编写小组与内部质量工作监控小组首先应制定出“标准操作规程设计与编号SOP”，保证所有的SOP文件按统一的格式制定，便于查阅及管理。 （2）SOP编写小组与内部质量工作监控小组共同制定出与临床试验相关的所有SOP项目列表，并交给各职能小组分头编写材料。 （3）各职能小组负责人在接到相关SOP的编写任务后，应组织熟悉业务或有丰富实践经验的相关人员编写本组的标准操作规程。 （4）制定的SOP必须根据现行的GCP标准、相关法规等，必须合理可行，具有可操作性，其格式必须符合“标准操作规程设计与编号SOP”的要求。 2.SOP的审核 （1）在SOP的起草过程中，各职能小组应阶段性地开展样稿讨论会，共同商讨SOP文件编写中遇到的问题和保证SOP切实可行的措施等。确定初稿后交至负责人审核。 （2）审核要点：包括是否符合现行GCP标准及相关的法律、法规；文件内容是否具有可操作性；文件的格式是否符合统一的规范；文件的书写文字是否简练、准确、易懂；同已生效的其他文件是否有矛盾之处。 3.S0P的批准 49 经审核后确定的SOP文件，由审核人签名并注明日期后交院药物临床试验机构审批和批准。批准人在相应位置签名并注明生效日期。 4.SOP的颁发和执行 （1）SOP生效后，由SOP编写小组将各部门相关的SOP复印一份颁发至相关部门。 （2）试验人员必须按照SOP的规定严格执行。在未经批准或制定新的SOP之前，必须严格按照原SOP操作，试验者不得擅自改变操作内容。 （3）所有SOP都应放在相应仪器或设备附近，或在试验室的固定位置，便于操作人员取用。 （4）各部门必须保证现行所用的SOP为最新版本。新修订的SOP生效后，旧版SOP应及时废止，交至内部质量工作监控小组统一处理，不再流通。 5.SOP的修订 （1）SOP需根据最新的法规、标准及实践经验不断进行修改、完善，以保证SOP的合理性与进步性。 （2）SOP需要修改时，相关人员需提出修订申请，并经过负责人审核及批准。 （3）重新修订的SOP批准并生效后，应更新首页，并填写修订登记表。 6.SOP的撤消 （1）已决定撤消的SOP文件，应由内部质量工作监控小组和负责人通知有关部门，同时收回被撤消的文件，使其不得在工作现场出现。 （2）撤消的SOP旧版本，除内部质量工作监控小组保留完整的一份作为备案外，其余收回的原版复印件由其统一销毁。 7.SOP归档与保存 （1）内部质量工作监控小组保留一份完整的现行SOP文件样本，并根据文件变更情况随时更新记录在案。撤消的文件至少保留1份原件，以备追查文件的变更过程。 （2）临床试验的其他部门只保留一份与本部门相关的SOP，应设有专人负责保管，不得随意复印。 （3）SOP文件存档后永久保存，每年1次文件管理，做到SOP目录与文件相符。 50 题编目 人员培训的SOP 号 SOP-ZL-CZ-003-01 李黎 2012-7-20 陈俊汇 2012-8-22 审核人 生效日期 孙建海 2012-8-11 2012-8-22 起草人 批准人 版本变更记录 版 本 变更日期 变更原因 人员培训的SOP [目的] 建立研究者培训的标准操作规程，确保研究者获得参加其所承担试验项目资格的必备条件。 [适用范围] 适用于所有临床试验。 [规程] 1 培训计划 制定并实施培训计划，包括： （1）针对研究者的岗位培训； （2）针对具体试验任务的培训，如临床试验开始前的研究者培训。 明确的培训目标和培训的起点，并对培训材料进行审查，以保证达到培训目标。编制初级至高级的培训方案，循序渐进地进行培训。培训完成以后，根据反馈的考核成绩以及临床试验过程中质量检查结果，对培训效果进行评估，不断改进完善。同时，要根据临床试验管理规范和技术规程的发展变化，定期审查和更新培训课程内容，以保证培训内容新颖和实用。培训计划应经过临床试验机构负责人的审查和批准。 2 岗位培训 临床试验机构的研究者和研究协助人员的岗位培训应包括临床试验机构的项目负责人，专业科室的研究者和护士，临床实验室和临床药理实验室技术人员，试验药物管理员，质量保证部门人员，数据录入员和统计分析技术人员，档案资料管理员等。除专业技能培训外，还应有针对临床试验各岗位人员工作职责的专门培训，如部门或科室工作制度，岗位职责和岗位标准操作规程等，以保证其能正确履行各自的职责。 临床试验机构应有计划地派出研究者进行GCP证书培训和相关专业培训或进修，在机构内部组织有关临床试验设计与实施的学术讲座。及时向有关人员反 馈临床试验质量检查结果，也是一种特殊的培训方式。 3 临床试验开始前研究者培训 3．1 培训文件 临床试验技术文件（每人1套）：研究者手册，临床试验方案，知情同意书，研究病历/病例报告表，试验药物使用记录表，以及针对特定研究项目而制定或修改补充的标准操作规程。 临床试验管理规范文件（每人1套）：SFDA药物临床试验质量管理规范，临床试验机构研究者标准操作规程等。 其他文件：临床试验管理规范考卷，研究者声明，研究者授权签名表，研究协助人员授权签名表，临床试验开始前研究者培训会议记录表。 3．2 临床试验技术培训 确定参加培训的研究者与研究协助人员（如理化检查科室、护士、研究生等），安排培训会议日期与地点。应保证有足够的时间完成培训任务。 （1）临床试验方案的培训：重点是受试病例选择标准（诊断辨证标准，纳入标准，排除标准），治疗方案，观察指标及其观察时点。 （2）研究病历和/或病例报告表记录的培训：逐页逐项讲解研究病历/病例报告表记录的规定与要求，特别是量表的内涵，必要时作填写一致性检测。 （3）讨论落实临床试验流程及其各环节的职责和标准操作规程：如各部门间工作衔接的程序，实验室的质量控制，以及试验主要观察指标、受试者依从性监测的标准操作规程。 （4）讨论确定研究分工，明确职责。 3．3 临床试验管理规范培训 SFDA药物临床试验质量管理规范和临床试验机构管理制度和操作规程，重点是研究者职责，招募受试者与知情同意，试验数据的记录与报告，试验药物的管理，不良事件的处理与报告。临床试验管理规范的书面考核凡考卷答案有错误者，培训者应重新讲解，受训者当场修改。 3．4 签署“授权签名表” 研究者和研究协助人员具有与其岗位相适应的专业资格和经验，经过“临床试验开始前研究者培训会议”有关试验方案、标准操作规程以及临床试验管理规范的培训并考核合格后，临床试验机构授权其参加培训项目的临床试验。被授权者签署“研究者授权签名表”，或“研究协助人员授权签名表”。未参加“临床试验开始前研究者培训会议”，需补培训并考核合格才能被授权参加研究。 特别需要注意的是，由于研究病历/病例报告表常常先由研究者的助手（如研究生）完成，研究者进行审核并签字，因此，研究协助人员必须参加培训并获得授权。 3．5 签署“研究者声明” 52 经授权的研究者签署研究者声明，承诺将遵循赫尔辛基宣言和GCP规定的伦理道德和科学原则，遵循伦理委员会批准的临床试验方案进行研究；承诺将接受申办者和药品监督管理部门对临床试验的监查、稽查和视察。 4 培训原则 培训者应遵循“服务、尊重、真诚”三原则，形成关注受训者需求的氛围。这三个原则有助于在培训者与受训者之间形成相互信任的感觉。培训者的服务体现在能随时回答受训者提出的问题，即使是在休息时间。服务还体现在教学方法的创新。培训者与受训者之间必须迅速建立相互尊重的关系。制定一套基本规则和预期目标有助于促进尊重氛围的形成。受训者关注的问题与学习风格不同，承认并弄清这一点也可以赢得尊重。最后，培训者的坦诚可在团体内部形成真诚的氛围。 5 培训技巧 讲座是传统的授课方式。但研究表明，长时间的讲课并不能使受训者最大程度记忆所学的内容。最佳学习方式是通过各种方法接收信息。为达到最佳课堂学习效果可采用一些培训技巧。 5．1 培训氛围 培训期间的物理与精神氛围是重要的。教室布置与温度、照明、话筒音量与外部噪音应保持在最佳状态。以一个趣味活动作为培训的开始，提供食品与饮料，播放背景音乐，营造一个最佳培训氛围。总结培训课的主要内容，认可每名学员的努力与达到的目标，以积极的评价结束培训课也是重要的。 5．2 多感官刺激 尽可能给予学员多感官（视觉、听觉与动觉）刺激可提高学习效果。例如，视觉刺激可利用图表、彩色幻灯片或是其他一些可视物品；听觉刺激可利用不同的声音语调授课；动觉（触觉、感觉）刺激可结合身体运动或是实物的触摸。 5．3 会议讨论 集体讨论与相互讨论是有效的教学方法，可提高对培训主题的理解，使受训者建立共同的行为准则。采用“提出问题，限定范围，结束讨论”的方法控制培训的节奏。首先，提出一个开放性的问题激发受训者开始讨论，然后将讨论限定在一个具体的范围或分主题，最后结束该问题讨论转入下一主题。对学员提出问题，培训者应将其视作学习或教授知识的机会。培训者必须理解所提问题，这可以通过对该问题的解释或某些方面的澄清或补充来实现。 5．4 介绍试验经验 讲述以往临床试验的经验并与培训主题类比，有助于受训者在其日常研究工作中遵循培训的要求。但应注意不要涉及具体的受训者，应保持培训者/受训者之间的信任。 5．5 考核 培训后应进行适当的考核，有助于提高学习效率。 53 5．6 在职培训 发放多种培训资料或参考资料指南快速提示，鼓励受训者通过多种渠道获取信息。 6 培训评估 每次培训后，培训者应进行培训效果的评价。留出时间全面收集受训者对培训的评估意见，包括对培训者、培训材料和培训环境的意见。向受训者解释将怎样处理这些反馈。鼓励受训者在以后需要时与培训者联系。培训者通过考核和临床试验过程中质量检查反馈的结果，对培训进行评估，不断改进完善培训内容与方式方法。 7 培训者资格 临床试验机构的项目负责人和/或主要研究者负责临床试验开始前的培训工作。应首先并有计划地对他们的进行培训，确保信息传递的一致性。培训者必须掌握我国药物临床试验质量管理规范，临床试验机构管理制度和操作规程，临床试验方案及其实施的规定，了解其培训专题的最新知识。培训者应根据培训计划做好充分的准备工作，利用各种学习手段提高培训效果，掌握培训进度，避免使用无关或冗长的讲辞使培训偏离方向。 8 文件和档案 培训应有文件记录，至少包括培训日期，参加培训人员名单，培训者姓名，培训内容，还包括临床试验机构外的培训证明材料。 培训文件的归档：临床试验管理规范考卷，研究者声明，研究者授权签名表，研究协助人员授权签名表，培训会议记录。 54 题编目 试验药品使用记录表设计的SOP 号 SOP-ZL-CZ-004-01 李黎 2012-7-20 陈俊汇 2012-8-22 审核人 生效日期 孙建海 2012-8-11 2012-8-22 起草人 批准人 版本变更记录 版 本 变更日期 变更原因 试验药品使用记录表设计的SOP [目的] 建立试验药品使用记录表设计的标准操作规程，确保其操作的科学性和实用性。 [适用范围] 适用于所有临床试验。 [规程] 1．记录栏目《试验药品使用记录表》记录栏目：患者姓名、药品编码、发药日期、发药数量、剩余药品返还量、药品管理员签字。 2．设计注意要点 （1）发药量与剩余药品返还量栏目的设计根据试验方案的规定，将每一随访疗程发放的药品名称及数量设计在各药品编码所对应的发药量栏目中，同时将药品名称设计在剩余药品返还量栏目中。 （2）排版《试验药品使用记录表》同一页面不要出现两个试验中心的药物编码，例如每一中心分配48例，《试验药品使用记录表》每页排版6个或8个药品编码。 3．单盲法（盲医生）的《试验药品使用记录表》设计 （1）设计背景医生仅负责病例选择，症状体征、实验室检查项目观察，不负责试验药物处方、回收剩余试验药物等接触试验药物工作，由药品管理员根据试验方案规定与病案，负责试验药品处方工作。 （2）项目设计每一编码药品为一份《试验药品使用记录表》，项目包括：药品编码，患者姓名，首诊日期，处方，医嘱，随访时剩余药品回收与依从性监测，药品管理员签名。 （3）根据试验方案对《试验药品使用记录表》进行格式化设计，使药品管理员处方、记录不会偏离试验方案规定，并且尽量书写简便。 55 题编目 知情同意书设计的SOP 号 SOP-ZL-CZ-005-01 李黎 2012-7-20 陈俊汇 2012-8-22 审核人 生效日期 孙建海 2012-8-11 2012-8-22 起草人 批准人 版本变更记录 版 本 变更日期 变更原因 知情同意书设计的SOP [目的] 建立知情同意书设计的标准操作规程，确保其操作的科学性和实用性。 [适用范围] 适用于所有临床试验。 [规程] 临床试验中保证受试者权益的主要措施之一就是知情同意。知情同意书(informed consent form)是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。本文参照有关伦理规范,制定了知情同意书的设计规程,包括设计依据、设计原则、格式、内容与印刷的规定,以及知情同意书的范例。 1 设计依据 根据“赫尔辛基宣言”、国际医学科学组织委员会(CIOMS)的“人体生物医学研究国际伦理指南”,国家食品药品监督管理局(SFDA)“药物临床试验质量管理规范”以及临床试验方案进行设计。 2 设计原则 符合“完全告知”的原则。采用受试者能够理解的文字和语言,使受试者能够“充分理解”,“自主选择”。知情同意书不应包含要求或暗示受试者放弃他们获得赔偿权利的文字,或必须举证研究者的疏忽或技术缺陷才能索取免费医疗或赔偿的说明。 3 知情同意书格式 页眉和页脚：页眉左侧为试验项目名称,右侧为知情同意书版本日期；页脚为当前页码和总页码。知情同意书分“知情”与“同意”两部分,前者为“知情告知”(必要时还应设计帮助受试者理解研究目的、程序、风险与受益的视听资 56 料),后者为“同意签字”。 临床试验前需作筛选检查,收集生物标本,必须得到两种知情同意,一种用于生物标本的收集和分析,另一种用于得出满意实验室结果并符合纳入标准后参加试验。筛选时发现不合格(医学方面的原因)的研究对象,应给予有帮助的参考意见、任何必要的和有用的治疗或推荐到其它部门就诊。知情同意书一式两份,受试者保存其副本。 4 “知情告知”的内容 研究背景(包括研究方案已得到伦理委员会的批准等)与研究目的；哪些人不宜参加研究；可替代的治疗措施；如果参加研究将需要做什么(包括研究过程,预期参加研究持续时间,给予的治疗方案,告知受试者可能被分配到试验的不同组别,检查操作,需要受试者配合的事项)；根据已有的经验和试验结果推测受试者预期可能的受益,可能发生的风险与不便,以及出现与研究相关损害的医疗与补偿等费用；个人资料有限保密问题；怎样获得更多的信息；自愿参与研究的原则,在试验的任何阶段有随时退出研究并且不会遭到歧视或报复,其医疗待遇与权益不受影响的权力。 5 “同意签字”的内容 声明已经阅读了有关研究资料,所有的疑问都得到满意的答复,完全理解有关医学研究的资料以及该研究可能产生的风险和受益；确认已有充足的时间进行考虑；知晓参加研究是自愿的,有权在任何时间退出本研究,而不会受到歧视或报复,医疗待遇与权益不会受到影响；同意药品监督管理部门、伦理委员会或申办者查阅研究资料,表示自愿参加研究。签字项：执行知情同意的研究者、受试者必须亲自签署知情同意书并注明日期。对无能力表达同意的受试者(如儿童、老年痴呆患者等),应取得其法定监护人同意及签名并注明日期。 执行知情同意过程的医师或研究小组指定的医 师必须将自己的联系电话及手机号码留给受试者, 以保证随时回答受试者提出的疑问或响应受试者的 要求。 6 知情同意书的印刷 知情同意书的“知情告知页”与“同意签字页”分别装订。“知情同意书·知情告知页”采用16开活页式对开印刷,“知情同意书·同意签字页”采用16开无碳复写纸印刷,一式两份(研究者、受试者各一份)。 7 知情同意书范例 57 知情同意书·知情告知页 亲爱的患者： 您的医生已经确诊您患有××疾病。 我们将邀请您参加一项××药物的试验性治疗研究,并将与××药物进行比较,以观察他们对于××病的疗效和安全性。这两种药物是通过××途径给药。 在您决定是否参加这项研究之前,请尽可能仔细阅读以下内容,它可以帮助您了解该项研究以及为何要进行这项研究,研究的程序和期限,参加研究后可能给您带来的益处、风险和不适。如果您愿意,您也可以和您的亲属、朋友一起讨论,或者请您的医生给予解释,帮助您做出决定。 (1)研究背景和研究目的 目标疾病的常规治疗方法介绍。 试验药物的介绍：适应症,治疗特点(包括文献、传统经验、临床前药效、毒理研究结果的概述),以说明这是邀请受试者参加研究的理由。 对照药物的介绍：治疗特点,包括文献、传统经验、临床疗效和副作用。 本研究的目的是为了评价××药治疗××病××证的有效性和安全性,其研究结果将用于申请新药生产注册。 本研究将在××、××研究中心进行,预计有××名受试者自愿参加。 本项研究已经得到国家药品监督管理局批准。××伦理委员会已经审议此项研究是遵从赫尔辛基宣言原则,符合医疗道德的。 (2)哪些人不宜参加研究 排除标准(节选) (3)如果参加研究将需要做以下工作： ①在您入选研究前,您将接受以下检查以确定您是否可以参加研究医生将询问、记录您的病史,对您进行体格检查。 您需要做××等理化检查。 ②若您以上检查合格,将按以下步骤进行研究(按随访时点详细陈述治疗及各检查项目)研究开始将根据计算机提供的随机数字,决定您接受××或××治疗。参加这项研究的患者分别有××%的可能性被分入这两个不同的治疗组。您和您的医生都无法事先知道和选择任何一种治疗方法。治疗观察将持续××天。 治疗后第×天：您应到医院就诊,并如实向医生反映病情变化,医生将收集您的病史及体检结果。 …… 治疗后第×天：这时候研究结束了。您应到医院就诊,医生将询问记录您病情的变化,给您做体格检查,还将做××等理化检查。 ③需要您配合的其他事项 58 您必须按医生和您约定的随访时间来医院就诊。您的随访非常重要,因医生将判断您接受的治疗是否真正起作用。 您必须按医生指导用药,并请您在每次服药后及时、客观地在“服药记录卡”中记录。您在每次随访时都必须归还未用完的药物和包装,并将正在服用的其它药物带来,包括您有其它合并疾病须继续服用的药物。 在研究期间您不能使用治疗××病的其它××药物。如您需要进行其它治疗,请事先与您的医生取得联系。 关于饮食、生活起居的规定。 (4)参加研究可能的受益 您和社会将可能从本项研究中受益。此种受益包括您的病情有可能获得改善,以及本项研究可能帮助开发出一种新治疗方法,以用于患有相似病情的其他病人。 您将在研究期间获得良好的医疗服务。 Ⅰ期、Ⅱa期临床试验,一般认为受试者不能从研究获得直接的受益。对此,申办者将给予受试者报酬和补偿。 (5)参加研究可能的不良反应、风险和不适、不方便所有治疗药物都有可能产生副作用。详细描述试验药物、对照药物的副作用,包括临床前毒理试验提示可能的副作用。 如果在研究中您出现任何不适,或病情发生新的变化,或任何意外情况,不管是否与药物有关,均应及时通知您的医生,他/她将对此作出判断和医疗处理。 医生和申办者××药厂将尽全力预防和治疗由于本研究可能带来的伤害。如果在临床试验中出现不良事件,医学专家委员会将会鉴定其是否与试验药物有关。申办者将对与试验相关的损害提供治疗的费用及相应的经济补偿,这一点已经在我国“药物临床试验质量管理规范”中作出了规定。 您在研究期间需要按时到医院随访,做一些理化检查,这些都可能给您造成麻烦或带来不方便。 (6)有关费用 ××药厂将支付您参加本项研究期间所做的与研究有关的检查费用,随访时的挂号费,并免费提供研究用药,研究结束后您将得到因参加临床试验的交通补偿费××元。外地患者的往返交通费将实报实销。 Ⅰ期、Ⅱa期临床试验将给予受试者报酬和补偿费××元。 如果发生与试验相关的损害,申办者将支付您的医疗费用,并提供适当的营养费、就诊的交通费、误工的工资和奖金的补偿费。 如果您同时合并其他疾病所需的治疗和检查,将不在免费的范围之内。 (7)个人信息是保密的吗? 您的医疗记录(研究病历/CRF、理化检查报告等)将完整地保存在医院,医生 59 会将化验检查结果记录在您的门诊病历上。研究者、申办者代表、伦理委员会和药品监督管理部门将被允许查阅您的医疗记录。任何有关本项研究结果的公开报告将不会披露您的个人身份。我们将在法律允许的范围内,尽一切努力保护您个人医疗资料的隐私。 您的病理检查标本将按规定保存在医院病理科。除本研究以外,有可能在今后的其他研究中会再次利用您的医疗记录和病理检查标本。您现在也可以声明拒绝除本研究外的其他研究利用您的医疗记录和病理标本。 (8)怎样获得更多的信息? 您可以在任何时间提出有关本项研究的任何问题。您的医生将给您留下他/她的电话号码以便能回答您的问题。 如果在研究过程中有任何重要的新信息,可能影响您继续参加研究的意愿时,您的医生将会及时通知您。 (9)可以自愿选择参加研究和中途退出研究 是否参加研究完全取决于您的自愿。您可以拒绝参加此项研究,或在研究过程中的任何时间退出本研究,这都不会影响您和医生间的关系,都不会影响对您的医疗或有其他方面利益的损失。 您的医生或研究者出于对您的最大利益考虑,可能会随时中止您参加本项研究。如果您因为任何原因从研究中退出,您可能被询问有关您使用试验药物的情况。如果医生认为需要,您也可能被要求进行实验室检查和体格检查。 如果您不参加本项研究,或中途退出研究,还有很多其它可替代的治疗药物,如××。您不必为了治疗您的疾病而必须选择参加本项研究。 如果您选择参加本项研究,我们希望您能够坚持完成全部研究过程。 (10)现在该做什么? 是否参加本项研究由您自己决定。您可以和您的家人或者朋友讨论后再做出决定。 在您做出参加研究的决定前,请尽可能向你的医生询问有关问题,直至您对本项研究完全理解。 感谢您阅读以上材料。如果您决定参加本项研究,请告诉您的医生,他/她会为您安排一切有关研究的事务。 请您保留这份资料。 60 知情同意书·同意签字页 临床研究项目名称： 申办者： 国家食品药品监督管理局临床研究批件号： 伦理审查批件号： 同意声明 我已经阅读了上述有关本研究的介绍,而且有机会就此项研究与医生讨论并提出问题。我提出的所有问题都得到了满意的答复。 我知道参加本研究可能产生的风险和受益。我知晓参加研究是自愿的,我确认已有充足时间对此进行考虑,而且明白： · 我可以随时向医生咨询更多的信息。 · 我可以随时退出本研究,而不会受到歧视或报复,医疗待遇与权益不会受到影响。 我同样清楚,如果我中途退出研究,特别是由于药物的原因使我退出研究时,我若将病情变化告诉医生,完成相应的体格检查和理化检查,这将对我本人和整个研究十分有利。 如果因病情变化我需要采取任何其他的药物治疗,我会在事先征求医生的意见,或在事后如实告诉医生。 我同意药品监督管理部门、伦理委员会或申办者代表查阅我的研究资料。 我同意□或拒绝□除本研究以外的其他研究利用我的医疗记录和病理检查标本。 我将获得一份经过签名并注明日期的知情同意书副本。 最后,我决定同意参加本项研究,并尽量遵从医嘱。 受试者签名： 日期： 年 月 日 受试者联系电话： 医生声明 我确认已向患者解释了本试验的详细情况,包括其权力以及可能的受益和风险,并给其一份签署过的知情同意书副本。 研究者签名： 日期： 年 月 日 研究者工作电话： 手机号吗： 61 题编目 原始资料记录SOP 号 SOP-ZL-CZ-006-01 李黎 2012-7-20 陈俊汇 2012-8-22 审核人 生效日期 孙建海 2012-8-11 2012-8-22 起草人 批准人 版本变更记录 版 本 变更日期 变更原因 原始资料记录SOP [目的] 建立原始资料记录的标准操作规程，确保其操作的科学性和实用性。 [适用范围] 适用于所有临床试验。 [规程] 原始资料是指研究者在临床试验过程中形成的文字、符号、图表、声像等资料的总和，包括住院病历、门诊病历和辅助检查结果报告等。 原始资料记录是指研究者通过询问、查体、辅助检查、临床观察等活动获得有关资料，并进行归纳、分析和整理而形成相关文件的过程。 原始资料记录的基本要求： 1.必须使用本研究机构统一专用的带有页码编号的记录本或科技档案专用纸。记录用纸的幅面，由研究单位根据需要设定。 2.客观、真实、准确、及时、完整；防止漏记。不得伪造、编造数据。 3.内容应包括：受试者一般情况、既往及目前身体状况、辅助检查结果、观察到的现象、异常现象的处理及其产生原因、结果分析等。 4.不得随意删除、修改或增减内容。如必须修改，须在修改处划一斜线，不可完全涂黑，保证修改前记录能够辨认，并应由修改人签字，注明修改时间及原因。 5.使用中文和规范的专业术语。通用的外文缩写和无正式中文译名的描述名称可以使用外文。外文缩写应符合规范，首次出现时必须用中文加以注释。 62 6.计量单位应采用国际标准计量单位，有效数字的取舍应符合临床试验要求。 7.辅助检查报告书、图片、照片等应按顺序粘贴在相应位置上，并在相应处注明申请日期、检查日期和报告日期；不宜粘贴的，可另行整理装订成册并加以编号，同时在记录本相应处注明，以便查对。用热敏纸打印的报告，须保留其复印件。 8，记录应妥善保存，避免水浸、墨污、卷边，保持整洁、完好、无破损、不丢失。如有缺、漏页，应详细说明原因。 9.所有记录均按照规定的内容书写，并由相应的研究者或合格授权人签名。 住院病历记录的主要内容及要求： 1.住院病历内容包括：住院志（入院记录）、病程记录、医嘱单、化验单（检验报告、医学影象学检查资料、特殊检查（治疗）同意书、护理记录等。 2.入院记录的内容及要求： （1）一般情况内容：包括姓名、性别、年龄、民族、婚姻状况、出生地、职业、入院日期、记录日期、病史陈述者。 （2）主诉：是指促使患者就诊的主要症状（或体征）及持续时间。 （3）现病史是指患者本次疾病的发生、演变、诊疗等方面的详细情况，应当按时间顺序书写。内容包括发病情况、主要症状特点及其发展变化情况、伴随症状、发病后诊疗经过及结果、睡眠、饮食等一般情况的变化，以及与鉴别诊断有关的阳性或阴性资料等。与本次疾病虽无紧密关系、但仍需治疗的其他疾病情况，可以现病史后另起一段予以记录。 （4）既往史是指患者过去的健康和疾病情况。内容包括既往一般健康状况、疾病史、传染病史、预防接种史、手术外伤史、输血史、药物过敏史等。 （5）个人史、婚育史、月经史（女性）及家族史。 （6）体格检查应当按照系统秩序进行书写。内容包括体温、脉搏、呼吸、血压，一般情况，皮肤、粘膜，全身浅表淋巴结束，头部及其器官，颈部，胸部（胸廓、肺部、心脏、血管），腹部（肝、脾等），直肠肛门，外生殖器，脊柱，四肢等。 （7）专科情况应当根据我科需要记录神经内科查体情况。 （8）入院前辅助检查指入院前所作的与本次疾病相关的主要检查及其结果。 63 应当写明检查日期，如系在其他医疗机构所作检查，应当写明该机构名称。 （9）初步诊断是指经医师根据患者入院时情况，综合分析所作出的诊断。如初步诊断为多项时，应当主次分明。 （10）诊疗计划。 （11）记录及审阅医师签名。 3.病程记录的内容及要求： （1）首次病程记录：是指患者入院后经治医师或值班医师书写的第一次病程记录，应当在患者入院6小时内完成。首次病程记录的内容包括病例特点、诊断依据及鉴别诊断、诊疗计划等。 （2）日常病程记录是指对患者住院期间诊疗过程的经常性、连续性记录。由医师填写，也可由实习医务人员或试用期医务人员书写。书写日常病程记录时，首先标明记录日期，另起一行记录具体内容。应当根据病情变化随时书写病程记录，记录时间应当具体到分钟。 （3）访视记录： 访视记录是与药物临床试验相关的观察、处理记录，包含于病程记录中，按日常病程记录的要求书写，并严格按试验方案的要求及时进行记录。 内容必须包括：知情同意过程记录、进行临床试验的时间、临床试验相关检查记录（包括各种量表检查）、进入或退出试验的理由、受试者对治疗的反应（疗效及不良事件记录）、针对受试者的反应而作出的相关处理等。 4.医嘱：是指医师在医疗活动中下达的医学指令。医嘱内容及起始、停止时间应当由医师书写。医嘱内容应当准确、清楚，每项医嘱应当只包含一个内容，并注明下达时间，应当具体到分钟。医嘱不得涂改。需要取消时，应当使用红色墨水标注“取消”字样并签名。一般情况下医师不得下达口头医嘱。因抢救急危患者需要下达口头医嘱时，护士应当复诵一遍。抢救结束后，医师应当即刻据实补记医嘱。 医嘱单分为长期医嘱和临时医嘱单。长期医嘱单内容包括患者姓名、科别、住院病历号（或病案号）、页码、起始日期和时间、长期医嘱内容、停止日期和时间、医师签名、执行时间、执行护士签名等。 5.辅助检查报告单：是指患者住院期间所做各项检验、检查结果的记录。内容包括患者姓名、性别、年龄、住院病历号（或病案号）、检查项目、检查结果、报告日期、报告人员签名或者印章等。报告单应按时间顺序统一整齐粘贴在“检 64 查报告粘贴单”上。 6.体温单：为表格式，以护士填写为主。内容包括患者姓名、科室、床号、入院日期、住院病历号（或病案号）、日期、手术后天数、体温、脉搏、呼吸、血压、大便次数、出入液量、体重、住院周数等。 7.护理纪录：是指护士根据医嘱和病情对一般患者住院期间护理过程的客观记录。内容包括患者姓名、科别、住院病历号（或病案号）、床位号、页码、记录日期和时间、病情观察情况、护理措施和效果、护士签名等。 门诊病历记录的主要内容及要求： 1．病历内容包括门诊病历首页（门诊手册封面）、病历记录、化验单（检验报告）、医学影像学检查资料等。 2．门诊病历首页内容应当包括患者姓名、性别、出生年月、民族、婚姻状况、职业、工作单位、住址、药物过敏史等项目。 3．初诊病历记录内容应当包括就诊时间、科别、主诉、现病史、既往史，阳性体征，必要时阴性体征和辅助检查结果，诊断及治疗意见和医师签名等。 4．复诊病历记录内容应当包括就诊时间、科别、主诉、病史、必要的体格检查和辅助检查结果、诊断、治疗处理意见和医师签名等。 5．门诊病历记录应当由接诊医师在患者就诊时及时完成。 6．参加药物临床试验的受试者，用药记录最好设计、使用“用药记录卡”，由患者本人或其法定监护人填写，研究者核实签收。 7．抢救危重患者时，应当书写抢救记录。对收入急诊观察室的患者，应当书写留观期间的观察记录。 65 题编目 病例报告表设计的SOP 号 SOP-ZL-CZ-007-01 李黎 2012-7-20 陈俊汇 2012-8-22 审核人 生效日期 孙建海 2012-8-11 2012-8-22 起草人 批准人 版本变更记录 版 本 变更日期 变更原因 病例报告表设计的SOP [目的] 建立病例报告表（CRF）设计的标准操作规程，确保其操作的科学性和实用性。 [适用范围] 适用于所有临床试验。 [规程] 病例报告表（case report form，CRF）是指按试验方案所规定设计的一种文件，用以记录每一名受试者在试验过程中的数据，以此形式向申办者报告受试者情况。病例报告表应适合纸质和计算机之间的转换。 1．临床试验开始前应按试验要求设计病例报告表，要考虑到表格的科学性、实用性和可操作性。 2．CRF应采用统一的格式并按某项临床试验的具体要求进行设计。 3．设计CRF时，应当仔细斟酌，表格要简单明了，填写省时。在设计表格时应注意以下6点。 （1）印刷所有计量单位，不用填表人书写。 （2）用流程图表示试验的步骤。 （3）为待收集的数据留下足够的空白。 （4）格式要简洁，不要太烦琐。 （5）文字叙述要准确，避免含糊其辞。 （6）只列出必须填写的项目，并明示填写位置和单位。 4．进行CRF的设计时，还应注意的事项如下。 （1）在首页背面应附有填写CRF的使用说明，以指导正确填写。 （2）CRF的每一页必须统一标注，应当包括项目编号、试验序号、受试者姓名拼音缩写、筛选号、随机号等内容。 （3）填写项目的顺序要符合逻辑。 66 （4）充分利用不同的字体，如黑体或斜体，可以强调说明。 （5）数据记录的精确度应当明了，不应给填表人留下随意性。 （6）应附有不良事件和严重不良事件报告表。 （7）在每次访问结束和（或）CRF最后的审核页上，必须有研究者签名和日期的位置。 67 题编目 更改试验方案的SOP 号 SOP-ZL-CZ-008-01 李黎 2012-7-20 陈俊汇 2012-8-22 审核人 生效日期 孙建海 2012-8-11 2012-8-22 起草人 批准人 版本变更记录 版 本 变更日期 变更原因 更改试验方案的SOP [目的] 建立更改试验方案的规程。 [适用范围] 适用于所有临床试验。 [规程] 1. 临床试验过程中如药政管理部门对有关法规有修改补充意见时，应及时对试验方案做相应修改，向伦理委员会报告，并获书面同意。 2.临床试验过程中，若获得有关临床试验新的信息资料，应及时通报有关参加人员，为确保受试者权益及研究的实施，可以更改试验方案。更改后的实验方案应申报伦理委员会审批，并获书面同意。 3.如发现问题需要对实验方案进行修改或调整时，应送交伦理委员会审批同意后执行。 4.如临床试验进行中对实验方案的更改涉及受试者知情同意的内容，应更改知情同意书；或向受试者提供的信息资料有新的修改补充时，均应申报伦理委员会审批，并获书面同意。 68 题编目 临床试验方案审查的SOP 号 SOP-ZL-CZ-009-01 李黎 2012-7-20 陈俊汇 2012-8-22 审核人 生效日期 孙建海 2012-8-11 2012-8-22 起草人 批准人 版本变更记录 版 本 变更日期 变更原因 临床试验方案审查的SOP [目的] 建立试验方案审查的标准操作规程，用予评估其内容是否充分与恰当。 [适用范围] 适用于所有临床试验。 [规程] 临床试验方案起草后，临床药物试验机构和申办单位的相关人员对草案进行审查，以确定其内容是否充分、描述是否恰当、是否进行修订等。临床试验方案审查应重点针对以下内容进行： 1. 一般信息审查： ①检查试验方案的题目、确认试验方案的编号及日期。 ②首页或附录中是否有申办者及监查者的姓名和地址。 ③确认临床试验方案批准人及修正案修改人/批准人的姓名及职务。 ④检查申办者一方参与试验的医学专家姓名、职务、地址和联系方式是否记录在试验方案中。 ⑤检查试验方案中是否记录了主要研究者、助理研究者、协调研究者、临床试验工作小组成员的姓名、职务、地址和联系方式。 ⑥是否记录了临床试验中心的地址、联系人及联系方式等信息。 ⑦是否记录了临床试验实验室和/或其它相关医疗技术部门的名称、地址、联系人及联系方式信息。 2. 背景信息审查： ①是否有试验用药品的背景信息，如名称及简要的描述。 ②临床前研究的结果是否有临床意义或与临床试验相关。 ③是否有描述临床试验对受试者已知和潜在的风险和利益。 ④检查给药途径、剂量、用药方案以及治疗期是否恰当。 69 ⑤是否声明该临床试验会遵守现行GCP、相关法规和所批准的试验方案进行。 ⑥是否有对试验相关的参考文献和资料作简要综述。 3. 试验目的审查：是否正确描述进行临床试验目的。 4. 试验设计审查： 审查试验设计的科学性与完整性，检查试验设计是否包括以下内容： ①试验设计采用的方法（如双盲或单盲、平等或交叉、随机化方法、安慰剂-对照、对比设计等）。 ②试验设计流程图、步骤与规程。 ③减少或避免偏差采取措施，如，随机、双盲等。 ④对试验用药品的描述，如剂型、包装、标签等。 ⑤对试验用药品治疗和剂量方案的描述。 ⑥临床试验预期的进度和完成日期。 ⑦中止和停止临床试验的标准，结束临床试验的规定。 ⑧设盲的建立与保存及破盲规程。 ⑨试验预计终点描述是否恰当。 5. 受试者的入选与排除标准审查： ①是否确立了受试者入选标准。 ②是否确立了受试者排除标准。 ③是否确立了受试者剔除标准或退出标准。 ④是否有说明受试者排除、退出或剔除后的下一步安排。 6. 受试者的治疗： ①检查是否有详细的治疗方案，包括所有试验用药品的名称、剂量、给药时间表、服药方法和治疗周期等的描述。 ②是否正确描述试验前和/或试验中所认可的药物治疗。 ③是否确立了监查受试者依从性的规程。 70 题编目 准备临床试验启动会议的SOP 号 SOP-ZL-CZ-010-01 李黎 2012-7-20 陈俊汇 2012-8-22 审核人 生效日期 孙建海 2012-8-11 2012-8-22 起草人 批准人 版本变更记录 版 本 变更日期 变更原因 准备临床试验启动会议的SOP [目的] 为药物临床试验进行充分准备，提供一个良好的开端。 [适用范围] 适用于所有临床试验。 [规程] 1. 本医院为组长单位时，依临床试验中心的地域分布，征求参加单位意见和建议，确定试验启动会议地点、时间。 2. 分别与各参研单位协商，确定临床试验启动会议参会人员和日程安排等。 3. 考察启动会会议地点，根据实际情况对人员的接送、文件的准备、以及会议记录等进行相应的安排。 4. 向各参研单位分发临床试验启动会议邀请函，随函下发会议日程安排。 5. 临床试验启动会议的文件准备： ① 伦理委员会的正式批件。 ② 临床试验方案。 ③ 格式病案（研究病历）和CRF及《CRF填写指南》。 ④ 知情同意书。 ⑤ 研究者手册。 ⑥ 临床试验标准操作规程（SOP）。 ⑦ 国家食品药品监督管理局临床试验批件。 ⑧ 研究者履历表（空白）。 ⑨ 试验用药品、对照品标签（说明书）及包装样品。 ⑩ 《药物临床试验药品发放、回收、清点登记表》（样表）。 ⑪ 《药物临床试验访视表》。 ⑫ 临床试验启动会议日程安排。 ⑬ 临床试验启动会议参加人员签到表（空白）。 ⑭ 实验室检验与检测正常值范围表（空白）。 71 题编目 临床试验启动会议的SOP 号 SOP-ZL-CZ-011-01 李黎 2012-7-20 陈俊汇 2012-8-22 审核人 生效日期 孙建海 2012-8-11 2012-8-22 起草人 批准人 版本变更记录 版 本 变更日期 变更原因 临床试验启动会议的SOP [目的] 规范启动药物临床试验，听取各方意见，达成一致共识。 [适用范围] 适用于所有临床试验。 [规程] 1．会议由申办者相关领导（或临床试验组长单位药物试验项目负责人）主持，参加会议人员应包括相关专业（科室）研究者、机构负责人、统计学专家、实验室人员和监查员等。 2．依据会议日程安排对提供的临床试验方案、格式病案和CRF、知情同意书等相关文件依伦理性与科学性原则进行讨论，提出修改和更正意见，最终确定试验用正式文件并签字同意（申办者、主要研究者、监察员签字并注明日期）。 3．就临床试验的标准操作程序（SOPs）、研究者手册和临床试验中实验室检测等进行讨论，同时各研究中心向会议组织者提供本研究中心该项试验所涉中心实验室、急救中心等资质、检测和检查设备与正常值范围，并就实验检测方法、正常值和仪器性能等进行协调统一。 4．就临床试验的开始时间、进度、任务的分配，药品和文件的发放、管理，临床试验人员的培训，临床试验方案的实施，临床试验的组织管理、质量控制（QC）和质量保证（QA），中期协调会的工作安排，临床试验的监查、稽查和多中心临床试验的协调统一等进行协商。 5．监查员需参加试验启动会议，以便对临床试验的方案设计和临床试验实施的质量控制（QC）和质量保证（QA）的体系有较清晰的了解。 6．临床试验组长单位最终对会议议程逐项确认和总结，由申办者形成《会议纪要》发送各临床试验参加单位。 7．按照日程安排进行其他活动，直至与会人员全部返程，期间需有专人负责帐目管理及发票收集工作。 72 题编目 报送伦理委员会批准的SOP 号 SOP-ZL-CZ-012-01 李黎 2012-7-20 陈俊汇 2012-8-22 审核人 生效日期 孙建海 2012-8-11 2012-8-22 起草人 批准人 版本变更记录 版 本 变更日期 变更原因 报送伦理委员会批准的SOP [目的] 保证向伦理委员会合理、按规定的报送材料。 [适用范围] 适用于所有临床试验。 [规程] 1．在药物临床试验组长（含各参加单位）单位协助下向伦理委员会呈报启动会议后确定的药物临床试验方案、格式病案（研究病历）和/或CRF、知情同意书及药品检验报告、研究者手册、研究者名单等资料，由伦理委员会审议批准。 2．伦理委员会在2周内研究、讨论，最终以表决的方式决定是否同意待进行的药物临床试验，并批准试验方案及其它相关临床试验文件。 3．伦理委员会最终将会议的地点、时间、参会人员、会议议程、内容及修改意见、表决方式、结果和最终结论以会议纪要的形式备案保存并将审批结果告知药物临床试验机构和项目的主要研究者。 4．下发伦理批准件。 73 题编目 准备试验用药品及资料的SOP 号 SOP-ZL-CZ-013-01 李黎 2012-7-20 陈俊汇 2012-8-22 审核人 生效日期 孙建海 2012-8-11 2012-8-22 起草人 批准人 版本变更记录 版 本 变更日期 变更原因 准备试验用药品及资料的SOP [目的] 使试验用药品及资料按规章进行合理准备。 [适用范围] 适用于所有临床试验。 [规程] 1．整理各种试验用药品的送达和接受清单。 2．检查试验用药品（含对照药品及安慰剂）的包装说明书（标签）和药品质检报告。 3．根据临床试验流程和随机化方案，适当分装和标记药品，并注明 “仅供临床试验用”字样。 4．盲法试验设计需在统计人员完成药品随机编码后，在临床试验组长单位研究者、临床试验统计学专家和申办者在场的情况下进行药品的编盲工作，其中包括随机盲码表（盲底）、药品编码、应急信件的准备、设盲试验的揭盲程序制定等相关工作。 5．制定试验用药品（含对照品）的运送、储存、发放、清点和回收的操作程序，并设计《受试者临床用药记录卡》和《药物临床试验药品发放、回收、清点登记表》。 6．临床方案、格式病案、CRF、研究者手册等相关研究文件在伦理委员会审查通过后，根据试验方案要求的格式和数量打印成册。 74 题编目 应急信件的保存和紧急情况破盲的SOP 号 SOP-ZL-CZ-014-01 李黎 2012-7-20 陈俊汇 2012-8-22 审核人 生效日期 孙建海 2012-8-11 2012-8-22 起草人 批准人 版本变更记录 版 本 变更日期 变更原因 应急信件的保存和紧急情况破盲的SOP [目的] 使试验过程中的应急信件的保存和紧急情况破盲按规章合理进行。 [适用范围] 适用于所有临床试验。 [规程] 1. 临床试验方案中含设盲、破盲内容。 2. 讨论临床试验方案时必须要有统计学的专家参加。 3. 药品准备：申办者按试验方案要求分别准备好试验药和对照药。 4. 标签准备：试验药与对照药的标签应一致，仅编号不同。 5. 药品包装准备：试验药与对照药的包装应一致，仅编号不同。 6. 应急信件准备：为每位受试者准备一个应急信件，信封用厚的牛皮纸制成，不透光，信封上印有×××药物临床试验应急信件、编号；每个应急信件备一张信纸，其内容为：编号×××的受试者被分到_____组。 7. 统计学人员用规定的统计软件产生随机数字，试验药对应一组数字，对照药对应一组数字。 8. 贴标签：试验药与对照药按对应编号分别贴标签，注意不要混淆。 9. 填写应急信件信纸，装应急信件，密封。 10. 将贴好标签的试验药和对照药按编号顺序包装。 11. 第一次揭盲盲底信封：全部处理编码所形成的盲底连同采用的随机数初值，区位的长度，制成一式两份，第一次揭盲盲底只有两组的代码（A和B），不能出现试验药和对照药，密封，密封口由编码人员和监督人员签字（或盖章）。 12. 第二次揭盲盲底信封：如信件内提供A、B两组的分属（试验药或对照药），如试验组与对照组病例数不同，无需设第二次盲底。 13. 设盲结束，有关可能导致盲底泄露的资料应当立即销毁。 75 14. 破盲过程。遇有下列情况时，由研究者决定是否拆阅。①严重不良事件；②病人须紧急抢救。如果拆阅，请注明：拆阅人；拆阅日期；拆阅时间。 15. 紧急情况下个别病例的破盲 遇有下列紧急情况：①严重不良事件；②如受试者须紧急抢救时，该中心的负责研究者报告监察员及主要研究者，决定是否需拆开应急信件。应急信件一旦打开，该病例即被作为脱落病例，不计入疗效分析，但如有不良反应应计入不良反应分析。 16. 揭盲的规定 本试验采用二次揭盲法。在经盲态核查后，数据锁定，由统计中心保存盲底的工作人员第一次揭盲，即将各病例号所对应的组别以A，B为代号告知生物统计学家，以便对全部数据进行统计分析。当统计分析结束，总结报告完成时，再在临床总结会上作第二次揭盲，宣布A，B两组的确切组别。 17. 在临床试验过程，如全部盲底泄密或应急信件拆阅率超过20%时，本双盲试验失效。 76 题编目 盲底保存的SOP 号 SOP-ZL-CZ-015-01 李黎 2012-7-20 陈俊汇 2012-8-22 审核人 生效日期 孙建海 2012-8-11 2012-8-22 起草人 批准人 版本变更记录 版 本 变更日期 变更原因 盲底保存的SOP [目的] 使试验过程中的盲底保存按规章合理进行。 [适用范围] 适用于所有临床试验。 [规程] 全部处理编码所形成的盲底连同采用的随机数的初值、区组的长度，制作成一式两份文件，分别密封后分两处保存。一般情况，一份放在申办者，一份放在组长单位（或研究单位）。因为整个双盲临床试验的盲底全部在此信封内，一旦两份文件一起发生意外，就只能拆阅全部的应急信件才能获知，所以盲底分装成两份纯粹为了防止意外。针对放在本机构内的盲底，按如下规定保存： （1）统一放在机构办公室保存。 （2）制定专人（机构办公室秘书）负责登记、保管。 （3）放在专柜内加锁保管。 （4）实验结束后，统一按规定揭盲。 77 题编目 试验文件整理的SOP 号 SOP-ZL-CZ-016-01 李黎 2012-7-20 陈俊汇 2012-8-22 审核人 生效日期 孙建海 2012-8-11 2012-8-22 起草人 批准人 版本变更记录 版 本 变更日期 变更原因 试验文件整理的SOP [目的] 规范各类试验资料和文件的整理和保藏。 [适用范围] 适用于所有临床试验。 [规程] 1．国家食品药品监督管理局下达的药物临床研究批件。 2．临床试验启动会议的日程表和启动会议纪要。 3．经伦理委员会批准同意后的临床试验方案、知情同意书、研究者手册和其它相关文件。 4．伦理委员会批件及成员表。 5．研究者履历表、分工及职责。 6．临床试验实验室检查正常值范围表。 7．多中心协调委员会联络表。 8．各中心随机化编码表（密封代码信封）。 10．药品设盲试验的揭盲程序。 11．设盲记录及相关证明。 12．盲底和应急信件。 13．受试者临床用药记录卡。 14．试验用药品的质检报告，包装和说明书样稿。 15．药品及资料分发、回收和清点登记表。 16．临床试验的标准操作规程（SOP）。 17．申办者与各参研单位之间签订的临床试验协议。 78 题编目 药物临床试验质量控制的SOP 号 SOP-ZL-CZ-017-01 李黎 2012-7-20 陈俊汇 2012-8-22 审核人 生效日期 孙建海 2012-8-11 2012-8-22 起草人 批准人 版本变更记录 版 本 变更日期 变更原因 药物临床试验质量控制的SOP [目的] 建立神经内科专业组药物临床试验质量控制的规程，使所有临床试验符合GCP要求。 [适用范围] 适用于所有临床试验。 [规程] 在药物临床试验质量控制体系下建立三级质控，在临床试验启动前、试验过程中、试验结束后，要有效地控制药物临床试验质量： 临床试验启动前要检查： 1.试验药品已获得SFDA的批准或同意的书面文件 2.申办者提供药物临床前研究资料及临床相关资料 3.药物试验机构已与申办者签署合同 4.试验负责人已经确定并且符合资格要求 5.试验负责人已组织了研究小组，小组成员合乎要求 6.协作单位已确定 7.协作单位符合以下条件；（1）国家药物临床试验机构（2）有较好的协作精神，能严格执行药物临床试验标准操作规程 8.召开临床协作会议讨论研究方案及协作事宜，申办者与研究者就试验方案签字 9.研究方案已经伦理委员会审批通过 10.研究小组、试验机构办公室与申办者召开协作会，分配任务，建立与申办者、监督员的工作 11.机构办公室秘书准备试验档案及档案保管设施 12.医疗急救设备及药品存放、资料保管设施已准备 79 13.药品准备（包装、编号、设盲等）符合试验方案要求，药品经检验合格 14.申办者分发药品到各分中心，并提供药品检验报告书 15.与检验科，实验室等相关科室就本研究进行了协调 试验过程中要检查： 1.领取药品和CRF表的手续及记录规范，完整 2.研究小组按入选标准和排除标准筛选受试者 3.受试者知情并签定了知情同意书，知情同意过程符合伦理要求 4.研究小组已告知受试者有关人员的联系方式 5.严格执行相应SOP 6.专人管理试验药品，试验药品使用数量账务相符 7.研究小组按入组顺序给药，符合盲法及随机 8.试验用药的剂量与用法及试验方案一致 9.向受试者收取试验药品费用 10.CRF表点写规范，及时，完整，真实，准确 11.原始资料保存完整 12.CRF表保存完整 13.CRF表中的数据与原始资料一致 14.所有不良事件有记录 15.严重不良时间按规定报告并有记录 16.对受试者的安全采取了必要的保护措施 17.接受监察、稽查记录完整 试验结束后要检查： 1.试验药品帐物相符 2.剩余药品交还申办者 3. CRF表填写规范、及时、完整、真实、准确 4.原始资料保存完整 5. CRF表保存完整 6. CRF表中的数据与原始资料一致 7.所有不良事件有记录 8.严重不良事件按规定报告并有记录 9.接受监查、稽查记录完整 10.原始资料按“文件管理制度”规定存档保存 11.专业资质统计人员处理数据 12.紧急揭盲符合规定并有记录 13.总结本单位的临床试验报告，总结报告与试验方案一致 80 题编目 实验室检测和质量控制的SOP 号 SOP-ZL-CZ-018-01 李黎 2012-7-20 陈俊汇 2012-8-22 审核人 生效日期 孙建海 2012-8-11 2012-8-22 起草人 批准人 版本变更记录 版 本 变更日期 变更原因 实验室检测和质量控制的SOP [目的] 实验室内部质量控制。 [适用范围] 适用于所有临床试验。 [规程] 1．室内质控品的选择 理想的室内质控品至少应具备以下特点：人血清基质；无传染性；瓶间变异小，酶类项目CV% <2%，其它分析物CV%<1%；冻干品复溶后稳定性好，多数常规生化项目2～8℃稳定7天，-20℃稳定30天；有效期应在1年以上。 2．质控品的正确使用与保存 严格按质控品说明书操作和保存，不使用超过保质期的质控品；冻干质控品的复溶确保所用溶剂的质量和所加溶剂的量的准确性，复溶时应轻轻摇匀，使内容物完全溶解，切忌剧烈振摇，防止泡沫产生，复溶时间不得少于20分钟；质控品要在与患者标本同样测定条件下进行测定；每天至少做两水平以上质控品。 3．室内质控图的绘制 ① 均值和质控限的确定 在开始室内质控时，首先要确定质控图的均值和质控限，将质控品应与常规标本一起测定。根据20次质控结果（每天开一瓶，一天测一次），对数据进行离群值检验（剔除超过3s外的数据），计算出平均数和标准差，作为暂定均值和暂定标准差。以此暂定均值和标准差作为下一个月室内质控图的均值和标准差进行室内质控；一个月结束后，将该月的在控结果与前20个质控测定结果汇集在一起，计算累积平均数和累积标准差（第一个月），以此累积平均数和标准差作为下一个月质控图的均值和标准差。重复上述操作过程，连续三至五个月。以最初20个数据和三至五个月在控数据汇集的所有数据计算的累积平均数和标准差作 81 为质控品有效期内的常规均值和标准差，并以此作为以后室内质控图的均值和标准差。对稳定性较短的质控品，均值的建立可在3至4天内，每天分析每水平质控品3至4瓶，每瓶进行2至3次重复。收集数据后，计算平均数、标准差和变异系数。对数据进行离群值检验（剔除超过3s的数据）。如果发现离群值，需重新计算余下数据的平均数和标准差。以此均值作为质控图的均值。至于标准差，可采用以前变异系数（CV）来估计新的标准差。以前的标淮差是几个月数据的简单平均或甚至是累积的标准差。这就考虑了检测过程中更多的变异。标准差等于平均数乘以以前变异系数（CV％）。 ②绘制质控图及质控方法（规则）的应用 根据质控品的靶值和质控限绘制质控图，并将原始质控结果记录在质控图表上，保留打印的原始质控记录。将设计的质控规则应用于质控数据，判断每一质控结果是否在控，现多采用Westgard多规则，即12s、13s、22s、R4s、R1s、10x-。 4．失控情况处理及原因分析 室内质控出控时，应填写失控报告单，并上交专业主管，由专业主管做出是否发出与测定质控品相关的那批患者标本检验报告并分析及登记失控原因。失控信号的出现受多种因素的影响，这些因素包括操作上的失误、试剂、校准物、质控品的失效，仪器维护不良以及采用的质控规则、质控限范围、一次测定的质控标本数等等。 失控信号一旦出现就意味着与测定质控品相关的那批患者标本报告可能作废。此时，首先要尽量查明导致的原因，然后再随机挑选出一定比例（例如5％或10％）的患者标本进行重新测定，最后根据既定标准判断先前测定结果是否可接受，对失控做出恰当的判断。对判断为真失控的情况，应该在重做质控结果在控以后，对相应的所有失控患者标本进行重新测定。如失控信号被判断为假失控时，常规测定报告可以按原先测定结果发出，不必重做。当得到失控信号时，可以采用如下步骤去寻找原因： ① 立即重测定同一质控品。此步是主要是用以查明人为误差，每一步都认真仔细操作，以查明质控的原因；另外，这一步还可以查出偶然误差，如是偶然误差，则重测的结果应控。如果重测结果仍不在允许范围，则可以进行下一步操作。 ② 新开一瓶质控品，重测失控项目。如果质控品结果正常，那么原来那瓶质控血清可能过期或在室温放置时间过长而变质或者被污染。如果结果仍不在允许范围，则进行下一步。 ③ 进行仪器维护，重测失控项目。检查仪器状态，查明光源是否需要更换，比色杯是否需要清洗或更换，对仪器进行清洗等维护。另外还要检查试剂，此时可更换试剂以查明原因。如果结果仍不在允许范围，则进行下一步。 ④ 重新校准，重测失控项目。用新的校准液校准仪器，排除校准液的原因。 82 ⑤ 请专家帮助。如果前五步都未能得到在控结果，那可能是仪器或试剂的原因，只有和仪器或试剂厂家联系请求技术支援。 5．室内质控数据的管理 ① 每月室内质控数据统计处理 每月末，应对当月的所有质控数据进行汇总和统计处理，计算的内容至少应包括：当月每个测定项目原始质控数据及除外失控数据后的平均数、标准差和变异系数；当月及以前每个测定项目所有在控数据的累积平均数、标准差和变异系数。 ② 每月室内质控数据的保存 每个月的月末，应将当月的所有质控数据汇总整理后存档保存，存档的质控数据包括：当月所有项目原始质控数据；当月所有项目质控数据的质控图；上述所有计算的数据（包括平均数、标准差、变异系数及累积的平均数、标准差、变异系数等）；当月的失控报告单（包括违背哪一项失控规则，失控原因，采取的纠正措施）。 ③ 每月上报的质控数据图表 每个月的月末，将当月的所有质控数据汇总整理后，应将以下汇总表上报实验室负责人：当月所有测定项目质控数据汇总表；所有测定项目该月的失控情况汇总表。 ④ 室内质控数据的周期性评价 每个月的月末，都要对当月室内质控数据的平均数、标准差、变异系数及累积平均数、标准差、变异系数进行评价，查看与以往各月的平均数之间、标准差之间、变异系数之间是否有明显不同。如果发现有显著性的变异，就要对质控图的均值、标准差进行修改，并要对质控方法重新进行设计。 83 题编目 开始临床试验的SOP 号 SOP-ZL-CZ-019-01 李黎 2012-7-20 陈俊汇 2012-8-22 审核人 生效日期 孙建海 2012-8-11 2012-8-22 起草人 批准人 版本变更记录 版 本 变更日期 变更原因 开始临床试验的SOP [目的] 合理、规范的开始临床试验。 [适用范围] 适用于所有临床试验。 [规程] 1．根据临床试验的设计、各中心承担的任务量和临床试验进展速度、研究经费的提供与分配等与各参研单位签订临床试验协议（本医院为组长单位），或与本医院为组长单位签订临床试验协议（本医院为参研单位）。 2．与各参研单位协商，将临床试验用药品（含对照品和安慰剂）、资料文件及其它约定用品按协议要求的时间、数量送达各研究中心，并保留托运和各参研单位的收取清单。若本医院为参研单位，则不需此步骤。 3．根据协议，及时将临床试验费用转帐划拨到各参研单位帐户（索要发票/收据），以便临床试验及时开展。若本医院为参研单位，则接受经费后提供发票/收据。 4．根据试验方案和临床试验组织管理设计要求对临床试验中心进行预拜访，就临床试验开始的时间、研究人员的培训、临床试验过程管理（文件、药品、CRF、知情同意书和临床试验进度、质量和评价等）、人员、设备的使用和监查内容及频率进行沟通和协商。若本医院为参研单位，则与组长单位就上述事宜进行协商。 5．研究者进行临床试验的组织和培训工作。 ①在药品临床研究机构负责人的统一组织和协调下，组织相关科室开展试验方案、标准操作规程（SOP）、知情同意过程和相关法规的学习和培训，并将培训记录在案。 ②对临床试验用药品管理人员进行培训。 ③针对各种实（试）验检查和检测设备的使用方法、操作步骤、操作程序和 84 实验室检查正常值范围的判定进行培训。 ④针对临床试验中数据的采集、录入、核对和报告要求，根据《******临床试验CRF填写指南》，有针对性的迸行CRF填写的培训。 ⑤对不良事件的处理、报告和记录进行培训，以确保受试者的权益、安全和健康得到保护和保障。 ⑥募集首批受试者。 6．检查研究场所急救必备措施:如急救药品是否齐全并在有效期内?心电图机、心电监护仪、呼吸机、吸痰器等是否性能良好、运转正常。 7．记录厂方监视员的姓名、单位、电话（24小时均可找到的电话），以便有严重不良反应发生时24时内报告厂方。 85 题编目 临床试验接受监查的SOP 号 SOP-ZL-CZ-020-01 李黎 2012-7-20 陈俊汇 2012-8-22 审核人 生效日期 孙建海 2012-8-11 2012-8-22 起草人 批准人 版本变更记录 版 本 变更日期 变更原因 临床试验接受监查的SOP [目的] 建立临床试验监查规程，保证临床试验中受试者的权益受到保护、试验记录与报告数据准确完整，确保试验遵守现行GCP 、相关法规、试验方案、SOP。 [适用范围] 适用于所有临床试验。 [规程] 1．申办者负责任命具备相关知识的人员作为该项临床试验的监查员，同时通知研究者其任命的监查员名单。 2．在临床试验开始前，研究者接收监查员的监查计划，确定监查访视的频率和每次监查时间间隔，允许监查员在特殊情况下调整监查的时间与次数。 3．接受监查的程序主要包括监查前准备、接受监查、根据监查提出的问题做出改进，详细记录接受监查的过程。 4．研究者准备接受监查时，负责提供以下工作协助。 （1）提供试验方案、研究者手册、SOP等资料及最新的要求和来自研究中心的信息更新。 （2）提供以往的监查记录，以便监查员能充分了解试验完成情况和存在问题。 （3）与监查员商定具体监查时间。 （4）准备监查所需文件、表格、报告、资料与物品。 5．研究者接受临床试验监查时，负责提供以下工作协助。 （1）介绍试验进展情况，讨论以往问题并介绍现存问题。 （2）提供试验档案文件。 （3）提供知情同意书并介绍知情同意程序。 （4）提供病例报告表和受试者原始记录，并协助数据核查。 86 （5）提供试验用药品的记录和保存情况。 （6）提供研究人员变化情况。 （7）提供实验室设备、医疗设施变化情况，提供维护和校准记录。 （8）提供其他需要检查或了解的项目。 （9）必要时组织召开会议，讨论现存问题、解决方法，总结本次监查情况，预约下次监查时间。 （10）结束本次监查，签署监查登记表。 6．研究者根据监查工作发现的问题，应及时执行双方讨论做出的解决方案。 [附件] 监查登记表。 监查登记表 临床试验题目： 试验基地编号： 申办者： 研究者地址： 此次监查原因与目的 临床试验方案编号： 研究者： 负责研究者： 日期 研究者代表签名 申办者和CRO代表签名 87 题编目 内部质量监查员工作的SOP 号 SOP-ZL-CZ-021-01 李黎 2012-7-20 陈俊汇 2012-8-22 审核人 生效日期 孙建海 2012-8-11 2012-8-22 起草人 批准人 版本变更记录 版 本 变更日期 变更原因 内部质量监查员工作的SOP [目的] 建立临床试验内部监查规程，保证临床试验中受试者的权益受到保护、试验记录与报告数据准确完整，确保试验遵守现行GCP 、相关法规、试验方案、SOP。 [适用范围] 适用于所有临床试验。 [规程] 1．定期收集已完成的试验病例资料；确认已完成的试验病例资料在规定时间内交主要研究者审核签字、复审并存入机构办公室。 2．定期抽查正在进行的试验病历，审核研究原始记录填写（包括理化检查项目）是否及时、完整、规范、真实，CRF填写是否正确。 3．审核知情同意书受试者与研究者的签字，研究者是否给受试者留有联系电话。 4．必要时核对受试者电话、住址与身份；核对受试者是否了解并签署了知情同意书，是否知道研究者联系电话。 5．检查试验用药的保管、使用、登记是否符合试验方案与GCP的有关规定。 6．检查不良事件记录与报告是否符合试验方案与GCP的有关规定。 7．及时作好监查记录，包括日期、目的、内容、执行情况、建议和意见、监查者姓名等，发现问题及时向项目主要研究者和专业负责人通报，重大问题及时向机构负责人报告。 8．临床试验内部质量监查报告样表 88 临床试验内部质量监查报告表 专业科室：神经内科 项目名称（编号） 检 查 结 果 神经内科监查员签名及日期：________________________ 神经内科主任签名及日期：__________________________ 机构办公室监查员签名及日期：______________________ 试验进度 备注 主要检查内容：①CRF填写情况；②实验数据溯源；③试验药物（器械）管理及记录；④其他 89 题编目 受试者筛选和入选的SOP 号 SOP-ZL-CZ-022-01 李黎 2012-7-20 陈俊汇 2012-8-22 审核人 生效日期 孙建海 2012-8-11 2012-8-22 起草人 批准人 版本变更记录 版 本 变更日期 变更原因 受试者筛选和入选的SOP [目的] 按规程收集和入选研究对象。 [适用范围] 适用于所有临床试验。 [规程] 1．研究者根据临床试验方案与法规的要求严格筛选受试者，对符合试验入组标准的受试者进行编码、签署知情同意书，并建立《受试者筛选登记表》、《受试者身份鉴别代码表》和《受试者入选登记（注册）表》（保密）。 2．建立入选统计表，保证临床试验顺序与随机进度表一致，即确保入组受试者是依据时间顺序安排的合格受试者。 3．《受试者筛选登记表》、《受试者入选（注册）表》、《受试者身份鉴别代码表》和《知情同意书》一道作为保密文件由研究者妥善保存。 4．受试者一旦入选试验观察，研究者应严密跟踪观察受试者的用药过程和反应，发现与入选/剔除标准相违背的受试者应立即中止试验观察。 90 题编目 临床试验招募受试者SOP 号 SOP-ZL-CZ-023-01 李黎 2012-7-20 陈俊汇 2012-8-22 审核人 生效日期 孙建海 2012-8-11 2012-8-22 起草人 批准人 版本变更记录 版 本 变更日期 变更原因 临床试验招募受试者SOP [目的] 建立临床试验招募受试者标准操作规程规程。 [适用范围] 适用于所有临床试验。 [规程] 1. 筛选受试者的任务由专人负责。 2. 确定明确的入选及排除标准。 3. 通过本科医生门诊出诊对病人进行初步筛选后通知负责的医生。 4. 通过本科医生在病房对住院病人进行初步筛选后通知负责的医生。 5. 通过曾经及正在本科进修学习的各级医生进行初步筛选后，介绍合适的病人。 6. 通过电话联系兄弟医院对病人进行初步筛选后，介绍合适的病人。 91 题编目 受试者知情同意的SOP 号 SOP-ZL-CZ-024-01 李黎 2012-7-20 陈俊汇 2012-8-22 审核人 生效日期 孙建海 2012-8-11 2012-8-22 起草人 批准人 版本变更记录 版 本 变更日期 变更原因 受试者知情同意的SOP [目的] 规范受试者知情同意的程序。 [适用范围] 适用于所有临床试验。 [规程] 1．获得伦理委员会批准后，根据《药物临床试验质量管理规范》的规定，研究者应召集受试者签署知情同意书； 2．研究者应向受试者详细说明试验目的、受试者的权益、利益和要承担的义务，试验持续的时间、试验步骤，可获得的治疗以及风险/受益比； 3．语言必须清楚易懂，不能使用过分技术性的语言，不能使用任何压力、欺骗、强迫及其他因素诱导受试者表示同意； 4．必须以恰当的方式征求每位受试者的知情同意并耐心回答受试者所有关心的问题、确认受试者已理解了信息并且获得受试者自愿同意参加的全过程； 5．如研究者无行为能力应向第三者详细说明并征得受试者本人同意由第三人代签，儿童则由监护人代签； 6．如在某种情况下不能在研究之前签署知情同意书，则应尽快补签，知情同意书上应注明补签的日期和相关的解释。 7．任何日期和签名的修改必须解释理由。 8．受试者同意书签订完毕后应取得一份与研究者保存内容完全相同的知情同意书或其复印件。 92 题编目 试验药品管理和记录的SOP 号 SOP-ZL-CZ-025-01 李黎 2012-7-20 陈俊汇 2012-8-22 审核人 生效日期 孙建海 2012-8-11 2012-8-22 起草人 批准人 版本变更记录 版 本 变更日期 变更原因 试验药品管理和记录的SOP [目的] 按规程进行药品管理并作好记录。 [适用范围] 适用于所有临床试验。 [规程] 1．根据临床试验进度申办者应（或分批）提供足量的试验用药品（含对照品和安慰剂），并提供相应药品的质检报告；试验药品必须标明“临床试验专用”。。 2．如系盲法试验设计，则临床试验药品（含对照品和安慰剂）应在盲法临床试验设计后一次性提供研究者（含应急信件）。 3．药品管理员将依据临床疗程和随访时间窗适当分装的药品依临床试验流程图分发给合格的受试者，并对试验用药品和《受试者临床用药记录卡》进行清点、回收和记录。 4．药品管理人员定期对临床试验药品进行清点、核对，要求在品种、数量和剂型等方面相一致，如出现任何不一致的事件（错码、丢失、缺失药品等）应立即向研究者和申办者报告，并做好相应的记录。 5．试验药品的贮藏和保存应符合相应的存放条件，贮存地点应具备必要的设备和环境（如采光、温度、湿度、橱柜、标识和冰箱等）。 6．随机流水号（药品随机化编码（盲底））应保存于药物临床试验组长单位和申办者，非研究结束或终止不得开启。 7．应急信件是随临床试验药品下发的一种在盲法试验设计时，一旦受试者发生严重不良事件/受试者生命受到威胁需抢救时由研究者开启的密封信件，此信件应由研究者妥善保存，取用方便，非紧急情况下不得随意拆开，一旦开启，该受试者即视为脱落。 8．建立药品的包装、编码、传送、接收和再传送管理系统，保持药品的种类、数量和剂型上的一致。 93 9．药品在贮存过程中应定期检查其效期，如药品已接近效期应委托药检部门进行药检，如仍能维持一定时间的效期，则应注明新的有效期。如效期己近，应给予及时更换，并对其进行记录。 94 题编目 试验药物接收、发放、回收及销毁SOP 号 SOP-ZL-CZ-026-01 李黎 2012-7-20 陈俊汇 2012-8-22 审核人 生效日期 孙建海 2012-8-11 2012-8-22 起草人 批准人 版本变更记录 版 本 变更日期 变更原因 试验药物接收、发放、回收及销毁SOP [目的] 规范试验药物接收、发放、回收及销毁程序。 [适用范围] 适用于所有临床试验。 [规程] 1 由科室负责人指定专人（向瑶）负责试验药物的管理。 2 试验用药物领取标准操作规程 ◎由科室药物管理员到药库试验药物管理员处领取本专业试验用药。 ◎ 发放和接收试验用药物的双方均要求逐一核对药物外包装、剂型、规格、有效期、批号和数量等项目。 ◎ 核对无误后，双方在“试验用药物领药单”上签字并注明日期，由药库试验药物管理员保存领药单。 3试验用药物保管标准操作规程 ◎ 由科室药物管理员负责保管试验用药品。 ◎ 将试验用药物依照药物生产厂家提供的储藏条件合理保管。 ◎ 如无特殊储藏要求，应将试验药物进行分类，单独存放于带锁的专用储藏柜中。 ◎ 对于周期较长的试验，应针对特殊气候条件定期查看药物，防霉、放虫。 ◎ 对试验用药物进行定期清点，做到账物相符。 4 试验用药物分发标准操作规程 ◎ 建立“试验用药物分发记录表”。注明试验项目和试验用药物名称等。该表随试验用药物同柜保存，在分发的时候同时记录。 ◎ 由科室负责人或研究负责人向药物管理员提供可以领取试验用药物的研究者名单。 ◎ 承担该药物临床试验的研究者应向药物管理员按所需量领取试验用药 95 物。 ◎ 领取和分发试验用药物的双方应当在“试验用药物分发记录表”上签名，并注明日期及数量。 ◎ 分发过的所有试验用药物必须有符合手续的处方或病历医嘱记录以备查。 ◎ 试验用药物如有破损、丢失，应登记并注明理由。 ◎ 双盲对照药物的随机分组编号，必须在发药前严格检查无误方可发放。 ◎ 试验用药物应严格按照试验要求分发给受试者，不得转交和转卖，不得作其它试验使用，更不得给非受试者使用。 ◎ 分发试验用药物不得向受试者收取任何费用。 5 试验用药物回收标准操作规程 ◎ 剩余试验用药物应单独存放，临床试验结束时，由药物管理员清点剩余试验用药物，并在“试验用药物分发记录表”上记录剩余数量。剩余数量与“病例观察表”记录的已使用药量的总和要与本专业试验用药物领取总量相符。 ◎ 由科室药物管理员将“试验用药物分发记录表”原作和剩余试验药物以完整包装形式返还药库试验药物管理员，经办双方均需在原“试验用药物领取单”上签字并注明日期。 ◎ 药库试验药物管理员将“试验用药物领取单”、“试验用药物分发记录表”和剩余试验药物上交药物临床试验机构办公室。 6 试验用药物的退还或销毁标准操作规程 ◎ 药物临床试验机构办公室清点所有剩余试验用药物，退还申办者或在有见证人的情况下自行销毁。 ◎ 相关人员均需在“临床试验剩余药物销毁或退还清单”上填写销毁记录并签名。 96 题编目 治疗给药SOP 号 SOP-ZL-CZ-027-01 李黎 2012-7-20 陈俊汇 2012-8-22 审核人 生效日期 孙建海 2012-8-11 2012-8-22 起草人 批准人 版本变更记录 版 本 变更日期 变更原因 治疗给药SOP [目的] 建立正确的给药程序，确保药物临床试验不出现差错。 [适用范围] 适用于所有临床试验。 [规程] 1.给药原则 给药原则是一切用药的总原则，给药中必须严格遵守。 ◎ 根据医嘱给药给药是一种非独立性的护理操作，因此，给药中护士必须严格按医嘱执行，不得擅自更改，对有疑问的医嘱，应了解清楚后方可给药，避免盲目执行。 ◎ 严格执行查对制度 △三查：操作前、操作中、操作后查（查七对的内容） △七对：对床号、姓名、药名、浓度、剂量、用法、时间。 ◎ 安全正确用药合理掌握给药时间、方法，药物备好后及时分发使用，避免久置引起药物污染或药效降低。给药前向患者解释，以取得合作，并予相应的用药指导，提高自我合理用药的能力。对易发生过敏反应的药物，使用前了解过敏史，必要时做过敏试验，使用中加强观察。 ◎ 密切观察反应用药后注意观察药物疗效和不良反应，做好记录。 ◎ 发现给药错误，及时报告、处理。 2. 给药途径 ◎ 给药途径依据药物的性质、剂型，机体对药物的吸收情况和用药目的的不同而定，常用的给药途径有口服、注射、舌下含化、吸入、外敷、直肠给药等。 3. 给药次数和时间 ◎ 给药次数和时间取决与药物的半衰期，以维持有效血药浓度和发挥最大药效为最佳选择，同时考虑药物的特性及人体的生理节奏。 97 题编目 试验用药物的给药说明SOP 号 SOP-ZL-CZ-028-01 李黎 2012-7-20 陈俊汇 2012-8-22 审核人 生效日期 孙建海 2012-8-11 2012-8-22 起草人 批准人 版本变更记录 版 本 变更日期 变更原因 试验用药物的给药说明SOP [目的] 规范试验用药物的给药行为。 [适用范围] 适用于所有临床试验。 [规程] 1 说明为试验用药 2 说明药物的使用方法及剂量 3 说明药物的使用时间及时间间隔 4 每次用药的记录方式 5 用药的注意事项 6 与研究者的联系方式 7 要求受试者归还剩余试验用药或包装盒/ 瓶 98 题编目 试验数据记录的SOP 号 SOP-ZL-CZ-029-01 李黎 2012-7-20 陈俊汇 2012-8-22 审核人 生效日期 孙建海 2012-8-11 2012-8-22 起草人 批准人 版本变更记录 版 本 变更日期 变更原因 试验数据记录的SOP [目的] 按《药物临床试验质量管理规范》进行数据记录。做到真实、及时、准确、规范。 [适用范围] 适用于所有临床试验。 [规程] 1．试验数据应及时、准确填写在规定的记录本或预先设计的表格中。 2．试验数据记录字迹清晰，填写国家规定的计量单位。 3．本人或他人复核一次记录。 4．如发现记录错误，不得涂改，应在原记录上划一斜杠，保证能看清原记录，然后记录修改后的数据、修改日期并签名。 5．临床试验记录应标有正常值，并附有临床判断。（正常、异常无临床意义、异常有临床意义、未查）。 6．记录人签名，填写日期。 99 本文来源：https://www.wddqw.com/doc/d410b7085bfb770bf78a6529647d27284b7337db.html