口服缓释制剂
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口服缓控释给药系统的研究进展 黄桂华 缓控释给药系统的研究始于20世纪50年代，1965年开始有文献发表，70年代被医学界认可，此后取得了很大突破，上市药物品种和制剂类型逐渐增多。在释放系统中研究最多、发展最快的是口服缓释、控释制剂，是近代国内外医药工业发展的重要方向，由于开发周期短，投入较少，经济风险低，且因产品技术含量增加而附加价值显著提高等优点而被制药工业看好。 一、概述 （一）缓释、控释制剂的概念、特点 1．缓释制剂（sustained-release preparations）系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。 2．控释制剂（controlled-release preparations）系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速地释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。 缓释、控释制剂之间的差别主要体现在两个方面，其一是体外释药特征不同：控释制剂是不受时间影响的恒速释药，即按零级动力学规律释放药物；而缓释制剂是按时间变化先快后慢的非恒速释药，即按一级动力学或Higuchi方程等规律释放药物。其二是体内药物动力学特征不同：控释制剂体内血药浓度在一定时间内能维持在一个恒定的水平；而缓释制剂达不到这样的效果。 3．缓释、控释制剂的特点 （1）减少给药次数，避免夜间给药，增加病人用药的顺应性。 （2）血药浓度平稳，避免“峰谷”现象，避免某些药物对胃肠道的刺激性，有利于降低药物的毒副作用。 （3）增加药物治疗的稳定性。 （4）可减少用药总剂量，因此，可用最小剂量即可达到最大药效。 虽然缓、控释制剂有其优越性，但仍存在一些弊端：缓控释制剂是基于健康人群平均药物动力学参数制定的给药方案，在疾病状态或药物动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；剂量调节灵活性降低，如果临床上遇到某种特殊情况（如出现较大副作用）往往不能立刻停止治疗；设备和工艺费用较普通制剂昂贵。 (二) 缓释、控释制剂的载体材料 口服缓控释制剂的载体材料，除赋形剂、附加剂外，主要有骨架材料和包衣材料等。 1．骨架材料 采用骨架技术制备缓控释制剂的载体材料主要包括亲水凝胶骨架材料、溶蚀性骨架材料和不溶性骨架材料三大类。 （1）亲水凝胶骨架材料 主要是一些亲水性聚合物，其特点是遇水或消化液后经水合作用而膨胀，并在释药系统周围形成一层稠厚的凝胶屏障，药物可以通过扩散作用透过凝胶屏障而释放，释放速度因凝胶屏障的作用而延缓，材料的亲水能力是控制药物释放的主要因素。常用的亲水凝胶骨架材料有：①天然胶，如海藻酸盐、琼脂、黄原胶、西黄蓍胶等；②非纤维素多糖类，如甲壳素、甲壳胺、脱乙酰壳聚糖（壳聚糖）、卡波姆、半乳糖甘露聚糖等；③高分子聚合物，如聚维酮(PVP)、乙烯聚合物、丙烯酸树脂、聚乙烯醇（PVA）等；④纤维素衍生物，如甲基纤维素（MC）、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素（HEC）等，其中HPMC（黏度4000 Pa·s～100000 Pa·s）最常用。 （2）溶蚀性骨架材料 主要是疏水性强的脂肪类或蜡类物质，其特点是在体温下骨架逐渐溶蚀，药物从骨架中释放，释放速率取决于骨架材料的用量及溶蚀性。如果在溶蚀性骨架材料中加入硬脂酸钠、三乙醇胺等溶蚀性的表面活性剂，可在不同程度上增加药物的释放速度。常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂酸（十八酸）、硬脂醇（十八醇）、单硬脂酸甘油酯等。 （3）不溶性骨架材料 主要是不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物或无毒塑料。其特点是口服后不被机体吸收，骨架材料无变化地由粪便排出。常用的有乙基纤维素（EC）、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。其中EC是应用最广泛的水不溶性纤维素衍生物之一，在药剂中有多种用途。在国际市场上EC有很多新型号，如标准型4优级（黏度3～5.5mPa·s）、标准型7优级 （黏度6～8mPa·s）、标准型10优级 （黏度9～11mPa·s）、标准型20优级（黏度18～22mPa·s）、标准型100优级* （黏度90～110mPa·s）等，供不同用途使用。制备控释膜时，可选用标准型7、10及20优级品，一般包衣时可选用中型号5、15或其混合物，制备微囊时可用标准型45或100优级品，制粒时可用标准型10、20或45优级品。 2．包衣材料 采用包衣技术制备缓控释制剂的载体材料主要包括胃溶型、肠溶型和不溶型材料。 （1）胃溶型包衣材料 常用的有羟丙甲纤维素（HPMC，黏度3 Pa·s～15 Pa·s）2%～3%水溶液或30%～70%乙醇溶液、羟丙基纤维素（HPC）2%水溶液、聚维酮（PVP）5%～10%水溶液或5%～10%乙醇溶液、甲基纤维素（MC）、聚乙烯醇（PVA）和丙烯酸树脂Ⅵ号等。 （2）肠溶型包衣材料 常用的有醋酸纤维素酞酸酯（CAP)、羟丙甲基纤维素酞酸酯（HPMCP) 、羟丙甲基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS) 、虫胶、玉米朊、Eudragit L100和Eudragit S 100（即丙烯酸树脂Ⅱ号和Ⅲ号）等。 （3）不溶型包衣材料 常用的有乙基纤维素（EC）、醋酸纤维素（CA）、聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸树脂Eudragit RL 100和Eudragit RS 100等。乙基纤维素除在控释包衣中广泛应用外，还能与其他纤维素聚合物，尤其是与HPMC混合，可以提高膜的韧性及增加片子表面的光泽，同时还可获得适宜释药性能的包衣膜。目前，市售的Surelease®和Aquacoat®均为采用乙基纤维素与适宜增塑剂或其他添加剂制成的水分散体型包衣材料。Eudragit RL为高渗型丙烯酸树脂，Eudragit RS则为低渗型丙烯酸树脂，两者混合应用可获得不同渗透性的缓释包衣膜，是应用于缓控释制剂最多的丙烯酸树脂成膜材料。 （三）缓、控释制剂的释药原理 缓控释制剂释药原理包括：溶出原理、扩散原理、溶蚀与扩散相结合的原理、渗透压原理和离子交换作用。 1．溶出原理 药物的溶出可用Noyse-whitney方程表示： dCSD(CsC) （1） dtVh式中：dC为溶出速度；S为固体的表面积；D为药物的扩散系数；V为溶出介质的体dt积；h为扩散层厚度；CS为药物溶解度即药物饱和溶液的浓度；C为t时间药物浓度。 根据Noyse-whitney方程，通过减小药物的溶解度，降低药物的溶出速度，可使药物缓慢释放，达到延长药效的目的。利用溶出原理达到缓释作用的方法很多，常用的方法有： （1）将药物制成溶解度小的盐类或酯类：溶解度大的固体药物在体内吸收快，排泄也迅速，显效时间短。如果将其制成难溶性的盐或酯类，可延长药物在体内的作用时间，达到长效的目的。如临床上常用的抗菌药红霉素，普通药物一天给药4次（6h给药一次），每次0.2～0.5g，制成红霉素乳糖酸盐注射液后，12h给药一次，每次剂量为0.1～0.2g；青霉素钾（钠）盐与普鲁卡因生成青霉素普鲁卡因盐（1:250），作用时间由原来5h延长到12h。 （2）与高分子化合物生成难溶性盐类：鞣质、蛋白质等均为高分子材料，均可与生物碱类形成难溶性盐，其药效比母体药物延长。碱性蛋白（如鱼精蛋白）与胰岛素结合成溶解度较小的鱼精蛋白胰岛素，加入锌盐生成鱼精蛋白锌胰岛素，药效从6h延长到18～24h。 （3）控制颗粒大小：药物的溶出速度与其表面积有关，难溶性药物颗粒直径增加，表面积减小，吸收速度减慢。例如超慢性胰岛素中所含胰岛素锌晶粒大部分超过10μm，其作用时间可达30h，半慢性胰岛素中所含胰岛素锌晶粒大部分超过2μm，作用时间仅为12～14h。再如口服微粉化的阿司匹林8h后排泄到尿中水杨酸的量为203.4mg，而服用相同剂量未经微粉化的阿司匹林8h后排泄到尿中水杨酸的量仅为149.9mg。 2．扩散原理 药物以扩散作用为主释放药物的过程可用Fick’s第一扩散定律表示。 dMADKC （2） dtL式中：dM为释放速度；A为表面积；D为扩散系数；K为药物在膜与囊心之间的分配dt系数；L为包衣层厚度；△C为膜内外药物浓度之差。 药物扩散包括三个方面：①通过水不溶性膜扩散；②通过含水性孔道的膜扩散；③通过聚合物骨架扩散。利用扩散原理达到缓控释作用的方法有：包衣、制成微囊、制成不溶性骨架片、增加黏度以减小扩散速度、制成乳剂和植入剂等。 （1）包衣 随着辅料行业突飞猛进的发展，高分子材料不断引入制剂工业，使用包衣法制备缓、控释片剂、胶囊剂越来越趋向合理化，释药速率更理想化。例如将含药颗粒或小丸分成若干份，分别包上不同厚度或不同释药性能的衣料，然后按照一定比例组合在一起得到释药速度不同的缓释制剂，装入胶囊或压制成片，其释药特性由包衣材料性能或包衣厚度决定，同种材料包衣厚度不同，颗粒或小丸的释药速率不同，不同释药速率的颗粒或小丸组合后释药曲线接近于正态分布。 （2）制成微囊 微囊是由囊材和囊心物组成的，囊材分为天然的、合成的和半合成的高分子材料，由囊材包裹药物形成微囊的技术称为微型包囊术，囊膜相当于半透膜，在胃肠道中水分可自由进入囊膜内，溶解囊内药物形成饱和溶液，通过扩散作用释放药物。释药速度由囊膜厚度、孔径及弯曲程度决定。 （3）制成不溶性骨架片 以不溶性的无毒塑料为骨架材料与药物制成片剂，通过胃肠道将所含的药物释出，而片剂骨架无变化地随粪便排出。水溶性药物较适于制备此类骨架片。 （4）增加黏度以减小扩散速度 增加黏度以延长药物作用的方法主要用于注射剂、滴眼剂或其它液体制剂。其主要理论依据是Fick’s第一扩散定律，式(15-3)中的D为扩散系数。 DRT (3) N0ff6πrη (4) 式中：R为气体常数；T为绝对温度；N0为阿佛加德罗常数；f为摩擦系数；η为介质的黏度。 由此可知，溶液的黏度越大，药物扩散阻力越大，扩散速度越慢。增加溶媒黏度的主要方法是在溶液中加入适宜的高分子材料，如3% CMC用于普鲁卡因注射液，使止痛时间延长至24h；将1.4%PVA用于2%毛果芸香碱滴眼剂中，作用时间由28min延长至50min等。 （5）制成乳剂 将水溶性药物制成W/O型乳剂，在体内水相中的药物先向油相扩散，再由油相分配到体液，达到长效作用。 3．溶蚀与扩散、溶出结合 亲水凝胶骨架片已广泛用于缓控释制剂的研究，其释药过程包含以下几个步骤：骨架片遇消化液表面润湿、吸水后膨胀形成凝胶层；表面药物向消化液中扩散；凝胶层继续水化骨架溶胀，凝胶层增厚延缓药物释放；骨架同时溶蚀，水分继续向片芯渗透，骨架完全溶蚀，药物全部释放。 4．渗透压原理 （见第二部分） 5．离子交换作用 离子交换作用通过树脂交换进行。常用的树脂由水不溶性交联聚合物组成，聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合在树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换团接触时，通过交换将药物游离释放出来。如阳离子交换树脂与有机胺类药物的盐交换，或阴离子交换树脂与有机酸盐交换，即成药树脂。干燥的药树脂制成胶囊剂或片剂供口服，在胃肠液中，药物再被交换而释放于消化道中。维生素B类、烟酸、泛酸、叶酸和麻黄碱、阿托品、苯丙酸、异丙嗪等均曾制成药树脂。离子交换树脂的交换容量甚小，故剂量大的药物不适于制成药树脂。 （四）缓、控释制剂的设计 1．药物选择 （1）根据临床应用选择药物 制备缓释、控释制剂的首选药物是抗心率失常药、抗心绞痛药、降压药、抗组胺药、支气管扩张药、抗哮喘药、解热镇痛药、抗精神失常药、抗溃疡药、铁盐、氯化钾等，如维拉帕米（t1/2=2.5～5.5h）、普萘洛尔（t1/2=3.1～4.5h）、茶碱（t1/2=3～8h）等。 （2）根据药物理化特性及药物动力学特性选择药物 制备缓释、控释制剂最佳条件是半衰期适中的药物（如t1/2=2～8h）；一次给药剂量0.5～1.0g的药物；油水分配系数适中的药物；溶解度大于1.0g/L的药物；不会引起大的不良反应的药物；最好在整个消化道都有吸收的药物。 通常认为，具有如下特征的药物不适宜制备缓、控释制剂：一次剂量很大（如>0.5g）；药理活性强；溶解度小或受pH影响显著；吸收不规则或受生理因素影响显著；t1/2很短（t1/2<1h）或很长（t1/2>24h）；有特定吸收部位；临床应用时剂量需要精密调节的药物等。此外，抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，加之耐药性问题，一般不宜制成缓控释制剂。 但是，上述认识并非原则，由于制剂技术的进步，对口服缓控释制剂药物的选择已发生了一些观念性的变化，许多限制已被打破。如普萘洛尔、维拉帕米等首过作用强的药物制成了缓控释制剂；硝酸甘油半衰期很短，也可制成每片2.6mg的控释片；地西洋（安定）半衰期长达32h，USP也收载有缓释制剂产品，卡马西平(tl／2=36h)、非洛地平((tl／2=22h)等半衰期长的药物、苯氯布洛芬(剂量700mg，片重1g)等剂量大的药物、头孢氨苄、头孢克洛、庆大霉素等抗生素均制成了缓控释制剂；可待因、吗啡等成瘾性药物也制成了缓、控释制剂。 2．给药间隔时间选择 缓、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂的80%~120%范围内，若药物的吸收部位主要在小肠，宜设计12h给药一次的缓、控释制剂；若药物除小肠外，在大肠也有一定吸收，则可考虑设计24h给药一次的缓、控释制剂。缓控释制剂峰谷浓度比显著小于普通制剂，一般t1/2短，治疗指数小的药物，可设计12h服药一次；t1/2长，治疗指数大的药物，可设计24h给药一次的缓控释制剂。个别药物根据需要也可以设计成较短用药时间的缓释制剂，如国外销售的美沙芬缓释胶囊，每8h给药1次，这可能对一些半衰期很短的药物是另一种选择，虽然服药次数并没有减少，但副作用将因平稳了血药浓度而减小。 3．剂量设计 缓、控释制剂剂量的设计通常有两种方法，其一是经验方法，即根据普通制剂的用法和用量，确定缓控释制剂的剂量，如普通制剂每天用药4次，每次剂量为15mg，制成缓、控释制剂一天用药一次，则剂量为60mg。但该法设计的剂量不准确，如欲得到理想的血药浓度-时间曲线，缓控释制剂的剂量设计可采用第二种方法，即利用药物动力学参数，根据需要的血药浓度和给药间隔设计缓控释制剂的剂量。 4. 安全性 设计某种药物的缓控释制剂，要尽可能查阅或了解该药物的安全性范围（如最低有效浓度、最低中毒浓度等），根据这种安全范围（或称为治疗指数）的大小，来选择适宜的方式制备缓控释制剂，使其释药效果符合药物的安全范围。通常情况下，治疗指数越大，表示该药越安全。对于治疗指数小，治疗浓度的安全范围窄的药物，在设计缓控释制剂时应精确控制剂型中药物的释放，防止药物大量突释或释药速率过快导致血药浓度超过其最低中毒浓度，引起相应的毒副作用。 二、口服缓、控释给药系统的发展现状 （一）膜控型缓控释给药体系 膜控型缓控释给药体系即膜控型缓控释制剂是将药物制成适当剂型（如片剂、颗粒、小丸或药物粉末）包裹在一定厚度的衣膜内，通过包衣膜来控制和调节药物释放速率和释药行为的一类释药系统。对于这类释药系统，不同性质的成膜材料的选择、包衣膜中各种添加组分的选择以及膜控制剂的制备方法都会对释药系统的释药行为产生极大的影响。 1．释药原理 膜控型缓、控释制剂的释药原理，主要遵从Fick’s第一扩散定律。如将准备压片的颗粒分成若干份，分别包上不同厚度或不同释药性能的衣料，然后制成片剂。服药后片剂崩解，不包衣料的颗粒中的药物迅速释放达到有效血药浓度，包有不同厚度或不同释药性能的衣料的颗粒则按药物在体内代谢消除的需求而释放供给药物，以维持在某一理想水平。也可在片芯外面包多层衣料，如两层衣料，内层为控释膜以控制药物的释放，外层为含药的水性衣料，可快速释放作为速释部分。另外，也可在骨架片表面再行包衣，使药物释放更合理。 2．影响释药的因素 影响释药的因素主要是片芯和包衣液的性质。片芯的性质如药物的性质、片芯所用的辅料和片芯的硬度等，若药物和辅料疏水性强、片芯硬度大，则药物的释放速率会减慢，颗粒越大，则比表面积越小，药物的释放即越慢；包衣液的性质如包衣液的组成、包衣层的厚度等，包衣液的疏水性越强或包衣层越厚（即包衣液用量大），则药物释放慢。因此，因综合考虑影响释药的因素。 3．包衣膜处方设计 膜控型缓控释制剂主要是通过包衣膜来控制和调节药物释放速率，包衣材料一般不能单独包衣形成包衣膜，必须进行处方配制成包衣液，采用一定的工艺形成具有一定渗透性和机械性的衣膜。包衣液的组成通常包括成膜材料、溶剂、增塑剂、致孔剂、着色剂/遮盖剂、抗黏剂等。 （1）成膜材料 常用的成膜材料有胃溶型、肠溶型和不溶型（见第一节），各种成膜材料成分理化性质相差很大，在选择时首先要考虑包衣材料在胃肠道的释放部位，以及聚合物在包衣溶剂及胃肠生理环境的溶解度，水汽通透性、黏性及机械性能等。 （2）包衣溶剂 常用的溶剂有水、醇类、酮类、酯类和氯化烃类。由于各种溶剂的蒸发潜热不同，包衣操作时，有不同的蒸发速率，而且成膜材料的溶胀及链的松弛程度均受到溶剂的影响，会直接影响膜的质量，故而溶剂系统在很大程度上决定了最终形成衣膜的性质和特点。选择溶剂的首要条件是其必须与成膜材料相互作用良好，即成膜材料在溶剂中能最好和最大范围地溶解。一般认为成膜材料最适宜的溶剂应能使聚合物在溶液中获得最大的伸展，形成的膜具有最大的粘结或内聚强度，从而使膜具有最佳的机械强度。 一般成膜材料难溶于水，故常用有机溶剂进行薄膜包衣，其优点是系统操作周期短，对热不稳定的药物应用价值较高。但由于有机溶剂存在着明显的缺点，例如易燃、易爆、污染空气，毒性较大以及残留量等问题限制了其进一步的发展。因此，以水为分散介质的包衣液目前已成为缓、控释包衣制剂的主要材料，如Surelease®、Aquacoat ®和欧巴代Ⅱ等，它的最大优点是彻底革除有机溶剂、固体含量高、粘度低、易操作、成膜快等。但水性包衣也存在一定的缺陷：易受微生物污染，操作时间的延长给湿热敏感的药物带来不利；易溶性药物在包衣过程中可能会迁移到膜中而使稳定性受到影响等；容易使敏感性药物活性减弱，如胰腺酶的肠溶小丸，在使用水性包衣技术时这种酶会失去13%到23%的活性，而使用有机溶剂包衣平均失活才5%。 （3）增塑剂 增塑剂与聚合物有良好的柔和性，相互反应后可降低高分子聚合物中邻近分子之间链交缠程度，降低弹性系数，从而改善聚合物的机械强度，提高包衣膜的性能。常用的增塑剂可分为水溶性和脂溶性增塑剂两大类。水溶性增塑剂常用的有丙二醇、甘油、聚乙二醇（PEG）等；脂溶性增塑剂常用的有三醋酸甘油酯（TA）、蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯（DEP）、葵二酸二丁酯（DBS）、柠檬酸三丁酯（TBC）、柠檬酸三乙酯（TEC）、硅油和司盘等。DEP、DBS、TBC、TEC、TA等均可作为EC水性包衣液的增塑剂，水溶性增塑剂虽溶于水，但与EC的相溶性较差，不能进入EC内部而起到增塑作用，一般不被选用。同一种成膜材料，所用的增塑剂种类和用量不同，会得到不同性质的包衣膜。水分散包衣液，如果增塑剂用量太少，不能克服胶乳粒子变形的阻力，结果会形成不完整或不连续的衣膜；而增塑剂用量过大，由于聚合物薄膜太软，而引起包衣制剂的聚集、粘连和流动性差，包衣时难以操作，也不能获得完整的衣膜。增塑剂在包衣溶液处方中的浓度由许多因素决定，包括聚合物的性质、使用方法以及处方中所用的其它附加剂的性质。一般增塑剂的常用浓度相当于聚合物重量的15％～30％。对特定的包衣溶液或分散体中的最适用量，则必须经过细致的实验才能确定。 （4）致孔剂 无渗透性或低渗透性成膜材料（如醋酸纤维素或乙基纤维素等）单独制成的包衣膜，往往对水分或药物的通透性很低，难以满足释药的要求，故常在这些材料的包衣液中加入水溶性的物质，来增加包衣膜的通透性，以使制成的制剂获得所需的释药速率。常用的致孔剂为：PEG类、PVP、蔗糖、盐类以及其他水溶性成膜材料如HPMC、HPC等。有时，也将部分药物加在包衣液中作致孔剂，同时这部分药物又起速释作用。当含致孔剂的缓释包衣制剂与水或消化液接触时，衣膜上的致孔剂逐渐溶解，将使膜形成微孔或海绵状结构，从而增加了介质和药物的通透性。 （5）其他 包衣液处方中除以上一些成分外，有时还需加入抗粘剂、着色剂、消泡剂、稳定剂等。如EC水胶乳包衣液中加表面活性剂十二烷基硫酸钠为稳定剂，二甲基硅油为消泡剂。在以有机溶剂制成的包衣液处方中加入少量（一般为包衣液体积的1%～3%）滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、二氧化钛等抗粘剂，可以有效地防止包衣过程中易于出现的粘连结块等问题，从而可以降低包衣工艺操作难度，缩短操作时间。 3．膜控型缓、控释制剂的制备方法 （1）包衣片剂的制备 将药物利用常规的方法制成片芯，然后将包衣材料溶液用高效喷雾器（连续性或间隙性方式）喷雾包于片芯上，在片芯表面包上适当厚度的衣膜。包衣材料用量通常用衣膜增重来代替衣膜厚度进行控制。目前一般用改进的包衣锅如高效包衣锅、加档板包衣锅及埋管式喷雾包衣锅进行包衣。高效包衣锅是在锅壁上开数千个小孔，孔径约1.5mm，热空气通过小孔吹人锅内，可大大提高包衣效率。高效包衣锅仅适用于片剂包衣，埋管式喷雾包衣是在普通包衣锅的底部装有通入包衣溶液、压缩空气和热空气的埋管，仅适用于以水为分散介质的混悬型包衣液，由于喷雾包衣连续操作，可缩短包衣时间，能用于小粒子的包衣。 （2）包衣颗粒与包衣小丸的制备 流化床包衣法是缓释颗粒和小丸包衣常用的方法。是借助急速上升的空气流使片剂、小丸剂或颗粒等在包衣室内处于悬浮流化状态，同时将包衣液以雾状喷入，使之包裹在制剂表面，并被不断通入的热空气所干燥，反复包衣直至所需厚度。其特点是操作连续，进料和出料无须停止操作；操作时流床湿度易于控制并能很快达到等温条件。目前常用于缓释包衣的流床类型有：顶喷造粒和包衣两用的流化床；底喷包衣流化床及旋转式流化床等。旋转式流化床以其独特的空气流型结合离心力使之既适用于造粒又可包衣，能均匀地混合物料，制成粒度重现性好的球形颗粒。 （3）压制包衣法 压制包衣法是将聚合物包衣材料粉末加入适量辅料，制成颗粒后直接经包衣压片机压包在片芯表面，但此法需要特殊的由两台旋转式压片机组成的包衣压片机。 （4）热熔包衣法 本法是采用熔点较低的聚合物材料，将其加热后成液态或粘流态，喷洒与丸心或颗粒表面，再使之冷却成膜。目前，该法尚处于研究阶段，所报道的应用实例尚少。 (二)骨架缓、控释给药体系 骨架型缓控释给药体系即骨架型缓控释制剂，系指药物根据溶出、扩散、离子交换等原理，与一种或多种骨架材料通过压制或融合技术制成片状、小丸、小粒或其他形式的固体制剂称为骨架型制剂，骨架呈多孔型或无孔型。利用骨架技术制备的骨架片，常用的有溶蚀性骨架片、亲水性凝胶骨架片和不溶性骨架片。 1．亲水性凝胶骨架片 （1）释药机理 亲水凝胶骨架片释药机制即溶蚀与扩散、溶出结合，即药物扩散和凝胶骨架溶蚀的综合效应。即将药物包埋于亲水性纤维素类高分子材料骨架中制成的骨架片称为亲水性凝胶骨架片，药物的释放与药物性质有关。亲水凝胶遇水后形成凝胶层，水溶性药物的释放速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度，而水中溶解度小的药物，释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度所决定，不管哪种释放机制，凝胶最后完全溶解，药物全部释放。 （2）影响释药的因素 影响亲水凝胶骨架片中药物释放速率的因素很多，归纳起来可总结为以下几点：①药物的性质及在处方中的含量；②骨架材料的理化性质、用量、黏度及粒径；③附加剂的种类与用量；④制备工艺的影响，如制备方法、压力、片剂的形状及大小等。药物的水溶性不同，释药机制也不同。对水溶性药物主要以药物的扩散和凝胶层的不断溶蚀为主，对难溶性药物则以骨架溶蚀为主。 （3）制备方法 亲水性凝胶骨架片的制备工艺与普通片差异不大，一般采用湿颗粒压片法、干颗粒压片法和粉末直接压片法等，生产工艺简单，一般片剂生产的设备即可满足要求。通过调节骨架的组成等可改变凝胶层的特性，较方便地获得具有理想释药特性的处方，片剂发生崩解的可能性极小，服用安全。另外，该骨架片是一均匀系统，不会因处方组成或生产工艺的微小改变而对药物的释放性能产生重大影响。 —个成功的亲水性骨架片处方选用的高分子材料必须能快速水合形成凝胶层，以使片剂服用后不会迅速崩解，增加处方中高分子材料的比例可增加形成凝胶的黏度，导致药物的扩散速度减慢而使药物释放减慢。以HPMC为骨架材料制备的骨架片，当处方中含20％HPMC可达到满意的药物释放速度，但必须考虑片剂中其他填充剂、黏合剂和崩解剂的影响。以HPMC为亲水性基质延缓药物缓释的例子很多，如对乙酰氨基酚格列吡嗪、硫酸奎尼丁、双氯酚酸钠缓释片等。 2．溶蚀性骨架片 （1）释药机理 将药物包埋于溶蚀性骨架材料中制成的骨架片，其释药机制是通过孔道扩散与骨架的溶蚀控制药物释放，可加入亲水性表面活性剂或水溶性材料调节释药速度。如生物溶蚀性骨架片，处方组成为硬脂醇、巴西棕榈蜡和PVP，将PVP作为致孔剂加入到硬脂醇与巴西棕榈蜡熔融状态的混合物中，再加入药物混合均匀，凝固后制粒压片。结果表明在8h内，含5%致孔剂的骨架缓释片比不加致孔剂的对照缓释片体外释放百分率增加37%，加20%致孔剂时释放百分率增加55%。致孔剂的添加量在10%～20%时，释药速率最佳。 （2）影响释药的因素 溶蚀性骨架片的释药速率与骨架材料的性质、用量、药物的性质及在处方中的含量、药物颗粒大小、致孔剂的性质与用量、片剂大小、工艺过程等因素有关，pH、消化酶对脂肪酸的水解影响很大，如棕榈酸甘油酯（单、双、三元酯）对磺胺的缓释作用，其缓释效果是按单酯、双酯、三酯的顺序依次递增的。 （3）制备方法 将药物包埋于缓慢溶蚀骨架中制备溶蚀性骨架片的方法有三种：溶剂蒸发法即将药物与辅料的溶液或分散体蒸发除去溶剂，干燥、制粒、压片；熔融法即将药物与辅料直接加入熔状态的蜡质骨架材料中（温度控制在略高于蜡质熔点），然后将混合物冷凝、固化、粉碎成一定粒度、压片；热混合法即将药物与十六醇在玻璃化温度（60℃）混合，团块用玉米脘醇溶液制粒后压片。 3．不溶性骨架片 （1）释药机理 以不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物或无毒塑料为材料制成的片剂，其药物释放主要分为三步：①消化液渗入骨架孔内；②药物溶解；③药物自骨架孔道释出。在药物释出和制剂通过胃肠道后，压制片仍能保持原来形状，释药后的惰性骨架随粪便排出。不溶性骨架片常用的骨架材料有EC、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物或无毒塑料。由于脂溶性药物自骨架内释出速度过缓，因而只有水溶性药物适于制备此种骨架片，释药机制可用Higuchi方程描述。 （2）影响释药的因素 释药速度可通过药物在骨架中的起始浓度，药物的溶解度，骨架的空隙率、曲率，制备骨架时的溶剂系数以及骨架材料等参数来控制。而难溶性药物自骨架中释放速率很慢，不考虑制成此种骨架缓释制剂。此外，该类片剂有时释放不完全，大量药物包含在骨架中，因此，大剂量的药物也不宜制成这类缓释制剂。 （3）制备方法 不溶性骨架片的制备方法很多，通常采用将药物与不溶性骨架材料混合后制颗粒，再压片。制颗粒的方法有：①用有机溶剂如乙醇、丙酮和二氯甲烷等为润湿剂制粒；②用溶于有机溶剂的骨架材料溶液如EC的乙醇溶液作黏合剂制粒；③在骨架材料的有机溶液中添加其他聚合物如PVP为黏合剂制粒；④将药物溶于有机溶媒为润湿剂制粒；⑤将药物溶于含骨架材料的溶液中，将溶媒蒸发后即得药物在骨架材料中的固体分散体，粉碎制粒后压片；⑥在药物颗粒中加入一定量骨架材料的粉粒，混合后直接压片。为了调节释药速率，可在处方中加入电解质（最大用量可大片重的30%）、糖类和亲水凝胶（最大用量可大片重的10%）等。 （三）渗透泵控释给药体系 渗透泵型控释给药体系是用渗透压原理制成的一类制剂。口服渗透泵片以其独特的释药方式和稳定的释药速率引起人们的普遍关注，是目前应用最为广泛的渗透泵制剂。 1．渗透泵控释给药体系的分类 （1）单室渗透泵 又称初级渗透泵，一般用于易溶性药物。片芯是由药物和具有高渗透性物质组成，包衣膜多是由醋酸纤维素或乙基纤维素等高分子材料形成的刚性半透膜，半透膜上通常用激光或其他机械力打一小孔作为药物的输出通道。口服后胃肠道的水分通过半透膜进人片芯，形成药物的饱和溶液或混悬液，加之高渗透辅料溶解，膜内外存在较大的渗透压差，从而将药液以恒定速率挤出释药孔。 （2）多室渗透泵 多用于难溶性药物。一般至少由药室和动力室两室组成。药室是由药物和可溶性辅料或药物的混悬液组成，动力室是由一些可溶胀的高分子材料组成。使用时，水分由半透膜进入到动力室，使得高分子材料吸水膨胀，从而挤压药室使药物由释药小孔释放。如德国拜耳公司开发的硝苯地平控释片即为双室型渗透泵片。 （3）三层渗透泵 三层渗透泵片是由中间推进层和两边两层药室组成，三层外边包了一层半透膜，每个药室各有一释药孔。当水分进入到推进层后，推进层膨胀，使药物从两个药室释放出来。此系统的优点是避免了某些药物从一个小孔释放时产生的胃肠道黏膜副作用。 （4）微孔型渗透泵 激光打孔有可能使膜灼烧或使孔径大小不一，当释药孔道较少时，释药孔道易在胃肠道被堵塞而导致无规则释药。近年有人在成膜材料中加人致孔剂水溶性物质改善膜的通透性，制成微孔型渗透泵。改变致孔剂的用量可调节膜上微孔，从而控制释药速度。 渗透泵制剂也有其不足之处，如制备工艺复杂、不易工业化生产。因此设计简单且易于工业化生产的渗透泵制剂是渗透泵制剂的发展方向,激光打孔技术的发展也必将推动渗透泵制剂的发展；此外 ,一些基于渗透原理的制剂如微丸系统也是渗透泵制剂的重要发展方向之一。 2．渗透泵控释给药体系处方设计 （1）药物的选择 渗透泵制剂适用于治疗窗窄、生物半衰期短或刺激性大的药物，对水中不稳定的药物不适用，渗透泵对药物的水溶性有一定的要求，包封于渗透泵中的药物溶解度应在0.05~0.3g/ml范围内，以保持适当的恒速释药和零级释药分数。溶解度大于0.3g/ml者，需要加一些辅料使其溶解度降低。如地尔硫卓37℃的溶解度为0.59g/m1，在己二酸、柠檬酸等的存在下，将适量NaCl与地尔硫卓一起制成片核，再包封于含致孔剂山梨醇的醋酸纤维素半透膜内，制成的渗透泵片遇水时，地尔硫卓被1mol/L的NaCl溶液包围，且能保持16h。当地尔硫卓的溶解度降低为0.155g/m1时，零级释药分数达到4/5以上，恒速释药可达14～16h之久。溶解度太大而剂量又小的药物，即使制成渗透泵剂型，也难以恒速释药。溶解度小于0.05g/m1者，可适当加入一些增溶剂以加快释药速度。如氟哌啶醇不溶于水，与增溶剂(无水柠檬酸)、缓释剂(PVP)和膨胀剂(交联PVP)等一起制成含药10mg的渗透泵片，能以每小时0.83mg的平均速率释药12h。Alaz公司的生产技术可使每粒渗透泵制剂在24h内恒速释放2～800mg的药物，适用于溶解度范围较宽的药物。 （2）成膜材料的选择 口服渗透泵制剂常用的成膜材料为醋酸纤维素，文献报道的成膜材料尚有乙基纤维素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯醇-乙烯基乙酸酯和乙烯-丙烯聚合物等，这些材料现在已经较少使用。醋酸纤维素的乙酰化率决定醋酸纤维素对水的渗透性。随着乙酰化率的增加，醋酸纤维素的亲水性逐渐减小：通过调整不同乙酰化率醋酸纤维素的比例，可以控制包衣膜的渗透性，从而控制药物的释放速率。采用特殊的包衣方法可以在片芯表面形成醋酸纤维素不对称膜，使透膜水流量增大，溶解度较小的药物也可以获得较大的释药速度。 由于渗透泵制剂的特殊工艺要求，制备过程中要使用大量有机溶剂来完成包衣过程。近年来，随着人们环境保护意识的增强和对高分子材料水分散体包衣技术的深入研究，利用水分散体包衣技术制备口服渗透泵制剂，改进了制备工艺，丰富了渗透泵制剂的研究内容，为研究开发新型控释制剂奠定了基础。 （3）渗透促进剂的选择 渗透促进剂是指能够产生渗透压的物质，包括促渗透剂和促渗透聚合物两部分，分别适用于单室渗透泵和多室渗透泵。促渗透剂包括硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、d-甘露醇、尿素、琥珀酸镁、酒石酸等。当药物本身的渗透压较小时，加入促渗透剂用来产生渗透压，维持药物释放；促渗透聚合物具有吸水膨胀性，当与水或液体接触时可膨胀或溶胀，膨胀后促渗透聚合物的体积可增长2～50倍，促渗透聚合物可以是交联或非交联的亲水聚合物，—般以共价键或氢键形成的轻度交联为佳。常用的有：相对分子质量0.3万～500万的聚羟基甲基丙烯酸烷基酯，相对分子质量1万～36万的PVP，阴离子水凝胶，相对分子质量为45万～400万的Carbopol羧酸聚合物，相对分子质量力8万～20万的Goodrite聚丙烯酸，相对分子分子质量为10万～500万以上的Polyox聚环氧乙烷聚合物等。 （4）释药孔径的设计 普通口服渗透泵制剂的表面有一个或多个释药孔，当置于含水的环境时、水分在渗透压差的作用下进入包衣膜内部，形成药物溶液或混悬液从释药孔中释放出来。释药孔径一方面要小得可以避免药物不受控制的释放，另一方面又要大得足以防止药片内的压力增加。因此，释药孔径的设计对于口服渗透泵的释药速率有极大的影响。 早期文献曾报道，用机械钻孔来制备渗透泵片，这种方法不适用于机械化大生产，仅限于试验研究。并且，机械钻孔导致的包衣膜破损影响渗透泵片的释药速率；目前，工业生产中常采用激光打孔的方式。该方法使用激光作为致孔的能量来源，对包衣膜的损伤小，工作效率0.1万～1万片/min。有文献报道，采用改进的冲头，在包衣前的片芯上形成凹痕，包衣后直接形成释药孔。通过改进的压片机来制备释药孔径，该方法可以将生产效率提高到4万～8万片/min。 3．口服渗透泵制剂的制备 对于单室渗透泵制剂而言，其制备工艺与普通薄膜包衣片制备工艺类似。将药物与黏合剂、填充剂、促渗透剂等混合均匀后制粒，干燥，压成片芯后包衣，用激光或其他方法在包衣膜表面形成释药孔。 多室渗透泵制剂在片芯的制备上较为复杂，首先要选择适当的基质，使药物能够均匀地分散在基质中。基质必须具有足够的渗透压，使水分能够通过包衣膜进入膜内，同时基质在水分作用下能够形成易于流动的状态，使药物混悬液轻易地被推出释药孔。在制备片芯时，采用特殊的压片机，首先将含药层压片，然后把促渗透聚合物加在含药层的上面进行二次压片，最终形成双层片。将双层片用常规的包衣方法进行包衣，并用适当方法制备释药孔，制备多室渗透泵。 （四）胃内滞留型给药系统 胃滞留型给药系统(gastric retenting drug delivery system,GRDDS)为一类重要的口服缓控释给药系统，能延长药物在胃内滞留时间、增加药物在胃或十二指肠的吸收程度、降低毒副作用、稳定血药浓度、减少服药次数、提高临床疗效的新型制剂。胃内滞留型制剂在胃内的停留时间较一般制剂长(通常>4 h)，通过制剂中聚合物的作用缓慢释放药物，从而提高药物的生物利用度。该类制剂在以下药物的口服给药中有特殊的优点：①胃内起局部作用的药物；②吸收部位在胃或小肠上端的药物；③在小肠或结肠环境中不稳定的药物；④在小肠的pH环境下溶解度低或不溶解的药物。另外, GRDDS可通过延长药物在胃内的停留时间,使药物在整个胃肠道的转运时间也相应地延长。GRDDS的主要类型有：胃内漂浮型、体积膨胀型、胃内伸展型、生物黏附型、高密度型及其他延迟胃排空的系统，其中后2类的应用比较少,对前4类的研究和应用相对较多。 1．胃内漂浮型滞留系统 胃内漂浮型给药系统是根据流体动力学平衡（HBS）原理设计，是由药物和一种或多种亲水凝胶骨架材料及附加剂制成的胶囊剂、片剂或其他剂型。口服遇胃液后，外层凝胶膨胀，在制剂表面形成一层凝胶屏障，防止骨架水化速度过快，维持骨架密度小于胃内容物密度(1.004～1.01)，而漂浮于胃液上，使其不受胃排空影响，成为长时间滞留于胃中的药物贮库，药物从凝胶骨架中缓慢向胃液中迁移（扩散或溶蚀释放），直到所负载的药物释放完全。 （1）胃内漂浮型给药系统的特征 骨架必须具有一定的强度以形成连续的凝胶屏障；必须维持制剂的密度小于胃内容物密度；骨架溶蚀必须缓慢以维持药物贮库作用。 （2）载体材料和附加剂 常用的载体材料有： HPMC、EC、MC、HPC、HEC、CMC、CMC-Na、PVP、PVA、可溶性或不溶性海藻酸盐、果胶、洋槐豆胶、金合欢胶、罗望子胶、黄原胶和琼脂等。单用亲水凝胶，有时不能达到预期的漂浮性能，为了增加漂浮力，必要时可以加入适量附加剂，如助漂剂单硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、蜂蜡、硬脂酸等，能降低骨架的水化速度；发泡剂MgCO3、NaHCO3或碳酸盐枸橼酸联合使用，遇胃酸，产生CO2气体，增加漂浮力；调节药物的释放，处方中加入乳糖、甘露醇、PVP、PEG或丙烯酸树脂等作为致孔剂或阻滞剂；全粉末直接压片时，常加入微晶纤维素或微粉硅胶调节粉末的流动性及可压性等。 2．胃内膨胀型滞留系统 是指在胃内迅速膨胀至无法通过幽门进入肠道的程度，从而滞留在胃中释药的给药系统。膨胀剂的选择是此给药系统设计的关键。研究表明，只有当颗粒直径小于2mm时才能与胃内液体一起排空，而直径大于2mm的颗粒需要胃研磨至小于2mm时才会被排空。由此出现了通过控制固体制剂大小来延长胃内滞留时间的滞留系统。 通过控制制剂体积大小及对制剂进行形状修饰可以在一定程度上延长其胃内滞留时间，但该类制剂可能会影响整个胃内容物排空机制，且制剂在胃内保持其形状或大小，可能导致永远滞留，若剂量较大可能导致生命危险。为安全起见，膨胀型胃内滞留制剂在临床使用前应具备如下条件：①系统应尽量不影响胃的蠕动；②系统边缘应较钝，以免损伤胃黏膜；③系统不会因其在胃内滞留时间较长而导致组织损伤。为避免组织损伤，系统降解应适当加快。 3．胃壁黏附型滞留系统 是指利用制剂中的膜黏附性聚合物与胃黏膜之间的静电或氢键作用，达到延长胃内滞留时间目的的制剂。多年来，人们已经测定了许多物质如海藻酸盐、纤维素衍生物、葡聚糖、明胶、果胶、聚氨基葡糖和聚丙烯酸类等的生物黏附性，认为具有较大生物黏附性的物质在本质上大多为聚合物，而聚合物黏附性大小与其分子结构、分子量、浓度、黏附部位的水分及pH等均有关。通常阴离子聚合物与黏液或黏膜层的相互作用最强，高于中性及阳离子型聚合物，而在阴离子聚合物中，聚丙烯酸类具有很好的黏附性。水不溶性聚合物性能优于水溶性聚合物。所有黏附材料中只有植物凝集素等带有糖基的物质能与细胞发生特异性黏附，但因植物凝集素只在中性或碱性条件下黏附性较好而使其使用受到限制。报道较多的黏附性材料有卡波姆、CMC-Na、HPMC等，同时合用吸收促进剂如壳聚糖及其衍生物[77]，可增强其透过细胞的能力，提高黏附性能。 （五）结肠定位给药系统 口服结肠定位给药系统(oral colon-specific drug delivery systems，OCDDS)系指利用物理或化学手段使药物口服后在胃肠道上端不释放药物而到达人体回盲部或结肠后开始释放药物的给药系统，该系统可使药物在结肠释药发挥局部或全身治疗作用，OCDDS是近年来研究较多的定位释放技术，对于结肠疾病（慢性结肠炎、结肠癌等的治疗及避免蛋白质、多肽等药物口服被胃肠蛋白酶破坏，增加药物在肠道吸收有重要意义。按照释药原理，OCDDS可大致分为四类，即时滞释药型、pH依赖型、酶解型和压力控制型给药系统。 1．时滞释药型给药系统 药物口服后经胃、小肠到达结肠所需时间约6h，且制剂在小肠转运时间一般不受剂型或食物摄取的影响，约为3h±1h。利用控制释放技术使制剂在到达结肠前大约6h中不释放药物，而达到结肠定位释放的释药系统称为时滞释药型给药系统。其释药机制为包衣膜中的水溶性高分子材料遇水溶解，使衣膜中形成微小孔洞，水分逐渐由孔洞渗入片芯，而片芯中的药物不能通过衣膜，同时高渗透压物质也促进片芯吸收水分，当膨胀达到一定阈值，衣膜胀破药物突释而出。 2．pH依赖型给药系统 通常消化道中胃的pH为0.9～1.5，小肠为6.0～6.8，结肠为6.5～7.5。利用在高pH环境下才溶解的聚合物如聚丙烯酸树脂包衣，可使药物在较低pH环境的胃、小肠部位不释放，从而实现结肠定位给药。 由于药物在胃肠的转运过程中胃的排空时间在不同情况下有很大差异，利用时滞控制药物释放必须控制食物类型，做到个体化给药，否则可能影响药物的生物利用度。另外，由于小肠和结肠的pH差异较小，且在结肠细菌的作用及病理条件下可能出现结肠pH比小肠还低的情况；胃肠的pH由于不同的生理病理情况，也存在着个体内及个体间的很大差异。所以，单纯利用时滞效应或单纯依靠胃肠道pH差异设计的结肠定位释药系统难以达到设计目的，可能出现药物不能到达患部或药物根本不能释放的情况。为此，综合时滞效应和pH差异两种原理设计的结肠定位释药系统较易实现结肠定位释药。 3．酶解型给药系统 利用结肠部位特有的酶降解聚合物，实现结肠定位释药的给药系统称为酶解型结肠定位释药系统。这类制剂结肠定位的专属性较前两类强。 （1）作用机制 结肠内有大量的细菌，占固体总量的20%～30%，某些细菌可产生β-葡萄苷酸酶、β-葡萄苷酶、纤维素酶、硝基还原酶、偶氮还原酶、α-脱羟酶、胆固醇脱氢酶等物质。由于结肠有许多独特的细菌产生独特的酶系，许多高分子材料如果胶、瓜尔胶、偶氮类聚合物和α-环糊精、β-环糊精、 -环糊精等在结肠被这些酶所降解，而这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠由于相应酶的缺乏不能被降解。当以高分子物质为载体制成的药物制剂通过结肠时，受结肠酶作用使其降解，药物在结肠定位释放。近年来，酶解型结肠给药系统的研究报道较多。与其他结肠定位给药系统相比，酶解型给药系统在体内不受饮食、疾病、个体差异等因素的影响，只能被结肠段特有的菌酶所降解，从而具有特异性好、定位准确可靠等优点。但如何提高高分子材料的疏水性和降低膨胀度问题；如何使药物在细菌的作用下尽快释放出来和促进机体吸收以及寻找无毒的结肠酶降解的高分子材料仍有待于制剂工作者进一步研究。 （2）载体材料 酶解型结肠定位给药系统常用的材料有偶氮聚合物和多糖类如葡聚糖、壳聚糖、环糊精、直链淀粉和果胶等。 偶氮类聚合物是一种含有氮氮双键类材料，只有在结肠细菌偶氮还原酶的作用下氮氮双键断裂，聚合物降解；葡聚糖可在结肠细菌酶作用下分解，而在胃和小肠中不容易水解，是结肠定位给药系统的适宜材料；壳聚糖是一种氨基多糖，具有很好的生物相容性，其分子中的糖苷键亦能为结肠酶降解，故而也可作为结肠靶向材料；环糊精在结肠微生物发酵作用下被分解为寡糖，却不容易被水解，因此，不会在胃和小肠中释放药物，可作为理想的前体药物载体用于制备结肠定位给药制剂；直链淀粉是淀粉的主要组成部分，可在一定条件下胶化形成衣层，后者可抵御胰α-淀粉酶的作用，在结肠能被结肠细菌产生的淀粉酶降解；果胶是存在于植物细胞壁中的一类大分子物质，它是由甲酯化半乳糖醛酸聚合物组成的酸性多糖，在结肠β-葡萄苷酶的作用下降解，而显示出结肠定位释放的功能。 4．压力控制型给药系统 压力控制型释药不仅依赖于胶囊的大小、包衣的厚度和高难的制药技术，而且依赖于人体结肠内压力。在人体正常的24ｈ昼夜节律下，结肠内压力受各种生理条件因素影响变化很大，导致药物释放个体差异较大，不能确保药物预期内释放。 （六）口服定时给药系统 口服定时给药系统（time-controloled drug delivery system）又称脉冲式给药系统(oral pulsed release system )和智能给药系统，是根据人体的生物节律变化特点，按时辰药理学和时辰治疗学原理设计的新型控释给药系统。它不同于控释制剂，其目的不是维持稳定的血浓药度，而根据生理治疗需要，在疾病发作前按预定时间单次或多次释放药物，可有效地预防和治疗疾病，减少药物可能引发的副作用，避免某些药物因持续高浓度造成的受体敏感性降低和细菌耐药性的产生。 在医药学日益发展的今天, 符合生物节律需要的口服脉冲制剂是新剂型研究的重要方向之一。目前投入这类研究的药物主要有平喘药物、心血管药物、H2 受体拮抗剂及胰岛素等。现阶段的脉冲释药制剂充其量是单次或两次脉冲释放剂型, 只能满足部分昼夜节律疾病的治疗需要。这与真正意义上的定时定量地按需释药的目标还有不小的距离。因此, 在脉冲制剂研究领域开拓的工作者有必要放开思路, 将脉冲释放制剂的水平发展到更高的层次。这种新系统能通过控制给药时间、数量和释放顺序使血药水平接近疾病治疗所需要的程度。 脉冲给药系统又称脉冲给药制剂，一般在进入体内后并不立即释放药物, 而是经过一段预先设定的时间（时滞）再溶出。因此, 时滞是脉冲技术的关键, 处方设计中最常用的方法是通过基质或外层控释膜来达到时滞的目的。在设计时滞系统时, 应同时考虑制剂在胃肠道的滞留。如果制剂在胃肠道不能有效地滞留, 在未发挥作用前就达到小肠远端或被排出体外, 则不能达到预期的目的。常用的几种时滞系统如下： 1．本体溶蚀系统 将药物分散于溶蚀性聚合物中, 通过外界环境的变化使聚合物溶蚀, 逐步释放出药物的方式称为本体溶蚀。乳酸-羟乙酸共聚物即为一种理想的本体溶蚀型聚合物。 2．表面溶蚀系统 表面溶蚀系统是将药物包裹于聚合物中, 当外层空白聚合物溶蚀后, 内层药物即释放出来，时滞的长短取决于外层聚合物的种类及厚度。以二次脉冲的表面溶蚀系统为例: 当接触胃肠液后, 系统外层含药层逐步溶蚀并释放药物, 外层药物释放完全后空白聚合物层开始溶蚀, 待空白聚合物溶蚀完全, 药物即从最内层开始释放。两次释药的时间间隔取决于中间空白聚合物的种类及厚度。 3．渗透压系统 将加入致孔剂的聚合物包在丸芯或片芯外层, 当进入胃或小肠后, 消化液通过外层衣膜的微孔渗入膜内, 产生较强的渗透压促使丸芯或片芯不断的膨胀直至撑破外层衣膜, 使药物快速释放出来。 4．酶激活系统 利用体内各种酶的作用使药物从骨架中逐步扩散出来或者因膜的溶解而释药的一种系统。如将透明质酸与聚乙二醇复合物作为胰岛素的载体, 在体内透明质酸酶的作用下, 聚合物中的HA逐渐被酶解, 胰岛素便从聚合物骨架中释放出来。 目前, 国内外正在研究的脉冲释药系统主要用于治疗一些具有清晨症状的疾病, 包括哮喘, 心绞痛, 高血压, 胃溃疡, 过敏性鼻炎, 心肌梗塞和脑梗塞, 关节炎, 大小便失禁, 帕金森病, 失眠等。国内外已经开始将这些药物制成不同的剂型，应用于临床。如国内已有人用压制包衣法将抗哮喘药茶碱研制成脉冲式双层控释片；用包衣法将抗心绞痛药硝酸异山梨酯研制成脉冲控释微丸；用压制包衣法将抗心率失常药和抗高血压药盐酸尼卡地平制成定时释放片；采用微丸包衣技术将治疗胃溃疡的药物法莫替丁制成脉冲控释胶囊等。国外也有茶碱脉冲控释微丸、单硝酸异山梨酯脉冲包衣片、维拉帕米盐酸盐脉冲控释片、溴隐停甲磺酸盐脉冲包衣片、氯羟安定脉冲包衣片等。 脉冲释药技术近十年来取得了很大的发展, 从最早的膜控释制剂, 包括包衣胶囊、包衣片、双层骨架片, 到渗透泵, 以及后来的定时塞脉冲胶囊、脉冲贴剂和皮下植入脉冲剂, 控制时滞的方式越来越多样化。 三、口服缓、控释给药系统的质量评价 （一）体外释放度试验 释放度是指口服药物从缓、控释给药系统中释放的速度和程度，释放度作为缓控释制剂质量的重要指标，在缓控释制剂处方筛选、工艺优化、质量评价等各个环节都具有重要的作用。 1．释放度试验方法 《中国药典》2010年版规定，缓控释制剂的体外释放度试验可采用以下方法：转蓝法；浆法；小杯法；转瓶法；流室法。通常水溶性药物制剂选用转蓝法，难溶性药物制剂选用浆法，小剂量药物选用小杯法，小丸剂选用转瓶法，微丸剂选用流室法。 2．释放介质 常用的最佳释放介质为去除空气的新鲜蒸馏水，或根据药物的溶解特性、处方要求、吸收部位等，使用人工胃液、人工肠液、0.1mol/L 盐酸、pH=6.8磷酸缓冲溶液和pH=4～8的缓冲液。为增加难溶性药物的溶出量，溶出介质中可加入少量十二烷基磺酸钠（0.5%以下）、异丙醇、乙醇（浓度10%以下，不得超过30%）、吐温-80，最好不用醇类的溶出介质，如果必须使用，应提供体内外相关性数据。释放介质的体积应符合漏槽状态，一般要求不少于形成药物饱和溶液量的3倍，并脱气，常用量药典规定500～1000ml。 3．取样点的设计 《中国药典》2010年版二部规定，缓释制剂体外释放度试验从释放曲线图中至少选出三个取样时间点，第一点为0.5～2小时的取样时间点，用于考察药物是否有突释；中间的取样时间点，用于确定释药特性；第三点为最后的取样时间点，用于考察释药是否完全。控释制剂除以上3点外，还应增加2个取样时间点。如果需要可再增加取样时间点。 4．数据处理 评价和控制缓控释制剂质量的一项重要指标是体外释放行为。为便于定量和定性地研究和比较各制剂的体外释放曲线，人们便在不断地提出和改进评价的方法和模型，常用的数学模型有：零级动力学方程、一级动力学方程、Higuchi方程、Weibull分布、Peppas方程、药物平均释放时间(MDT)和相似因子f1和f2等。 （二）体内生物利用度与生物等效性评价 生物利用度是指剂型中的药物吸收进入血液循环的速度和程度。生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同试验条件下，给予相同的剂量，其吸收速度和程度没有明显差异。《中国药典》2010年版二部规定，缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行。单次给药（双周期交叉）试验的目的在于比较受试者于空腹状态下服用缓控释受试制剂与参比制剂的吸收速度和吸收程度的生物等效性，并确认受试制剂的缓控释药物动力学特征。多次给药是比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态血浓度和波动情况。对生物样品分析方法的要求、对受试者的要求和选择标准、参比制剂、试验设计、数据处理和生物利用度及生物等效性评价。 （三）体内外相关性评价 缓释、控释制剂要求进行体内外相关性试验，它应反映整个体外释放曲线与整个血药浓度-时间曲线之间的关系。只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况。体内外相关性可归纳为三种： 1．一级相关 体外释放与体内吸收两条曲线上对应的各个时间点应分别相关，这种相关简称点对点相关； 2．二级相关 应用统计矩分析原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相关，由于能产生相似的平均滞留时间可有很多不同的体内曲线，因此体内平均滞留时间不能代表体内完整的血药浓度-时间曲线； 3．三级相关 将一个释放时间点（t50％、t100％）与一个药代动力学参数（如AUC、Cmax 或tmax）之间单点相关，但它只说明部分相关。 对于取得一级相关的制剂，其溶出条件及溶出结果可用作该制剂体内生物利用度的替代指标，但其前提条件是，在该溶出条件下具有不同溶出速率的该药物制剂的体内吸收特征也应符合同一相关性。对于取得二级相关或三级相关的制剂，应确定制剂处方和生产中的关键因素，如控释聚合物的用量及压片压力等，并确定在生产中这些变量可能引起的溶出度变化的上限和下限，并用上、下限溶出行为的制剂进行生物利用度试验，如果这两种制剂具有可接受的相近生物利用度，则可认为所定溶出标准及相关性可靠。 本文来源：https://www.wddqw.com/doc/8a92a22cb62acfc789eb172ded630b1c59ee9bd0.html