口服缓释制剂
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口服缓控释给药系统的研究进展 黄桂华 缓控释给药系统的研究始于20世纪50年代，1965年开始有文献发表，70年代被医学界认可，此后取得了很大突破，上市药物品种和制剂类型逐渐增多。在释放系统中研究最多、发展最快的是口服缓释、控释制剂，是近代国内外医药工业发展的重要方向，由于开发周期短，投入较少，经济风险低，且因产品技术含量增加而附加价值显著提高等优点而被制药工业看好。 一、概述 （一）缓释、控释制剂的概念、特点 1．缓释制剂（sustained-release preparations）系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。 2．控释制剂（controlled-release preparations）系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速地释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。 缓释、控释制剂之间的差别主要体现在两个方面，其一是体外释药特征不同：控释制剂是不受时间影响的恒速释药，即按零级动力学规律释放药物；而缓释制剂是按时间变化先快后慢的非恒速释药，即按一级动力学或Higuchi方程等规律释放药物。其二是体内药物动力学特征不同：控释制剂体内血药浓度在一定时间内能维持在一个恒定的水平；而缓释制剂达不到这样的效果。 3．缓释、控释制剂的特点 （1）减少给药次数，避免夜间给药，增加病人用药的顺应性。 （2）血药浓度平稳，避免“峰谷”现象，避免某些药物对胃肠道的刺激性，有利于降低药物的毒副作用。 （3）增加药物治疗的稳定性。 （4）可减少用药总剂量，因此，可用最小剂量即可达到最大药效。 虽然缓、控释制剂有其优越性，但仍存在一些弊端：缓控释制剂是基于健康人群平均药物动力学参数制定的给药方案，在疾病状态或药物动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；剂量调节灵活性降低，如果临床上遇到某种特殊情况（如出现较大副作用）往往不能立刻停止治疗；设备和工艺费用较普通制剂昂贵。 (二) 缓释、控释制剂的载体材料 口服缓控释制剂的载体材料，除赋形剂、附加剂外，主要有骨架材料和包衣材料等。 1．骨架材料 采用骨架技术制备缓控释制剂的载体材料主要包括亲水凝胶骨架材料、溶蚀性骨架材料和不溶性骨架材料三大类。 （1）亲水凝胶骨架材料 主要是一些亲水性聚合物，其特点是遇水或消化液后经水合作用而膨胀，并在释药系统周围形成一层稠厚的凝胶屏障，药物可以通过扩散作用透过凝胶屏障而释放，释放速度因凝胶屏障的作用而延缓，材料的亲水能力是控制药物释放的主要因素。常用的亲水凝胶骨架材料有：①天然胶，如海藻酸盐、琼脂、黄原胶、西黄蓍胶等；②非纤维素多糖类，如甲壳素、甲壳胺、脱乙酰壳聚糖（壳聚糖）、卡波姆、半乳糖甘露聚糖等；③高分子聚合物，如聚维酮(PVP)、乙烯聚合物、丙烯酸树脂、聚乙烯醇（PVA）等；④纤维素衍生物，如甲基纤维素（MC）、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素（HEC）等，其中HPMC（黏度4000 Pa·s～100000 Pa·s）最常用。 （2）溶蚀性骨架材料 主要是疏水性强的脂肪类或蜡类物质，其特点是在体温下骨架逐渐溶蚀，药物从骨架中释放，释放速率取决于骨架材料的用量及溶蚀性。如果在溶蚀性骨架材料中加入硬脂酸钠、三乙醇胺等溶蚀性的表面活性剂，可在不同程度上增加药物的释放速度。常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂酸（十八酸）、硬脂醇（十八醇）、单硬脂酸甘油酯等。 （3）不溶性骨架材料 主要是不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物或无毒塑料。其特点是口服后不被机体吸收，骨架材料无变化地由粪便排出。常用的有乙基纤维素（EC）、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。其中EC是应用最广泛的水不溶性纤维素衍生物之一，在药剂中有多种用途。在国际市场上EC有很多新型号，如标准型4优级（黏度3～5.5mPa·s）、标准型7优级 （黏度6～8mPa·s）、标准型10优级 （黏度9～11mPa·s）、标准型20优级（黏度18～22mPa·s）、标准型100优级* （黏度90～110mPa·s）等，供不同用途使用。制备控释膜时，可选用标准型7、10及20优级品，一般包衣时可选用中型号5、15或其混合物，制备微囊时可用标准型45或100优级品，制粒时可用标准型10、20或45优级品。 2．包衣材料 采用包衣技术制备缓控释制剂的载体材料主要包括胃溶型、肠溶型和不溶型材料。 （1）胃溶型包衣材料 常用的有羟丙甲纤维素（HPMC，黏度3 Pa·s～15 Pa·s）2%～3%水溶液或30%～70%乙醇溶液、羟丙基纤维素（HPC）2%水溶液、聚维酮（PVP）5%～10%水溶液或5%～10%乙醇溶液、甲基纤维素（MC）、聚乙烯醇（PVA）和丙烯酸树脂Ⅵ号等。 （2）肠溶型包衣材料 常用的有醋酸纤维素酞酸酯（CAP)、羟丙甲基纤维素酞酸酯（HPMCP) 、羟丙甲基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS) 、虫胶、玉米朊、Eudragit L100和Eudragit S 100（即丙烯酸树脂Ⅱ号和Ⅲ号）等。 （3）不溶型包衣材料 常用的有乙基纤维素（EC）、醋酸纤维素（CA）、聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸树脂Eudragit RL 100和Eudragit RS 100等。乙基纤维素除在控释包衣中广泛应用外，还能与其他纤维素聚合物，尤其是与HPMC混合，可以提高膜的韧性及增加片子表面的光泽，同时还可获得适宜释药性能的包衣膜。目前，市售的Surelease®和Aquacoat®均为采用乙基纤维素与适宜增塑剂或其他添加剂制成的水分散体型包衣材料。Eudragit RL为高渗型丙烯酸树脂，Eudragit RS则为低渗型丙烯酸树脂，两者混合应用可获得不同渗透性的缓释包衣膜，是应用于缓控释制剂最多的丙烯酸树脂成膜材料。 （三）缓、控释制剂的释药原理 缓控释制剂释药原理包括：溶出原理、扩散原理、溶蚀与扩散相结合的原理、渗透压原理和离子交换作用。 1．溶出原理 药物的溶出可用Noyse-whitney方程表示： dCSD(CsC) （1） dtVh式中：dC为溶出速度；S为固体的表面积；D为药物的扩散系数；V为溶出介质的体dt积；h为扩散层厚度；CS为药物溶解度即药物饱和溶液的浓度；C为t时间药物浓度。 根据Noyse-whitney方程，通过减小药物的溶解度，降低药物的溶出速度，可使药物缓慢释放，达到延长药效的目的。利用溶出原理达到缓释作用的方法很多，常用的方法有： （1）将药物制成溶解度小的盐类或酯类：溶解度大的固体药物在体内吸收快，排泄也迅速，显效时间短。如果将其制成难溶性的盐或酯类，可延长药物在体内的作用时间，达到长效的目的。如临床上常用的抗菌药红霉素，普通药物一天给药4次（6h给药一次），每次0.2～0.5g，制成红霉素乳糖酸盐注射液后，12h给药一次，每次剂量为0.1～0.2g；青霉素钾（钠）盐与普鲁卡因生成青霉素普鲁卡因盐（1:250），作用时间由原来5h延长到12h。 （2）与高分子化合物生成难溶性盐类：鞣质、蛋白质等均为高分子材料，均可与生物碱类形成难溶性盐，其药效比母体药物延长。碱性蛋白（如鱼精蛋白）</