[执业药师资格考试题西药药综]2018执业药师资格考试《药物化学》精选复习讲义

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其他合成镇痛药
盐酸布桂嗪(BucinnazineHydrochloride)又名强痛定，是阿片受体的激动一拮抗剂。本品镇痛作用约为吗啡的1/3，显效速度快，一般注射后lomin起效。临床上用于各种疼痛，如神经痛、手术后疼痛、腰痛、灼烧后疼痛、排尿痛及肿瘤痛。偶有恶心或头晕、困倦等，停药后即消失，连续使用本品可致耐受和成瘾，故不可滥用。
盐酸曲马多(TramadolHydrochloride)是微弱的μ阿片受体激动剂，结构中2-[(二甲氨基)甲基]与1-(3-甲氧基苯基)呈反式，曲马多分子中有两个手性中心，临床用其外消旋体。(+)-曲马多主要抑制5-HT(5-羟色胺)重摄取，同时为弱μ受体激动剂，对μ受体的亲和性约相当吗啡的l/3800，而(-)-曲马多是去甲肾上腺素重摄取抑制剂和肾上腺素α2受体激动剂，(±)-曲马多的镇痛作用得益于两者的协同性和互补性作用，ED50比吗啡大9倍。
曲马多在体内经肝脏CYP2D6酶代谢生成O-去甲基曲马多，对μ、δ、κ受体亲和力增加。镇痛作用为曲马多的2～4倍，为吗啡的l/35。曲马多经口服、直肠、静脉或肌内注射给药，短时间应用曲马多较少出现呼吸抑制或便秘，几无成瘾性，可代替吗啡用于中度至重度术后或慢性疼痛的镇痛。曲马多的镇痛作用显著，用于中重度、急慢性疼痛的止痛，曲马多对呼吸抑制的作用小，成瘾性也小。
作用于阿片受体的镇痛药
(一)吗啡生物碱
盐酸吗啡(MorphineHydrochloride)从植物罂粟(papaversomniferum)的浆果浓缩物即阿片中可提取得到粗品吗啡，经精制后成盐酸盐，供作药用。
吗啡是具有菲环结构的生物碱，是由5个环稠合而成的复杂立体结构，含有5个手性中心，5个手性中心分别为5R，6S，9R，13S，14R。5个环稠合的方式为：B/C环呈顺式，C/D环呈顺式，C/E环呈反式，这样的稠合方式使吗啡环的立体构象呈T型。有效的吗啡构型是左旋吗啡，其水溶液的[α]一98°。而右旋吗啡则完全没有镇痛及其他生理活性。左旋吗啡对所用的疼痛都有效，但是容易成瘾。左旋吗啡还具有呼吸抑制、血压降低、恶心、呕吐、便秘、排尿困难等副作用。
(二)半合成镇痛药
自1833年吗啡用于临床后，其副作用逐步显现出来。尤其在连续使用时易产生耐受和成瘾性。另外，在治疗剂量时还可造成呼吸抑制、血压降低、恶心、呕吐、便秘、排尿困难及嗜睡等。因此，对吗啡进行结构改造，以寻找成瘾性小、不良反应少的替代品。
(三)合成镇痛药
合成镇痛药按化学结构类型主要可分为：吗啡喃类、苯吗喃类、哌啶类和氨基酮类。
磺胺类药物
1.磺胺类药物的构效关系
(1)对氨基苯磺酰胺为必需结构，即苯环上的氨基与磺酰氨基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用。
(2)芳氨基上的取代基对抑菌活性有较大的影响。多数磺胺没有取代基，若有取代基，则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如RcONH-，R-N=N-，-N02等基团，否则无效。
(3)磺酰氨基上Ⅳ一单取代化合物多可使抑菌作用增强，而以杂环取代时抑菌作用较优。N、N-双取代化合物一般丧失活性。
(4)苯环若被其他芳环取代或在苯环上引入其他基团，抑菌活性降低或丧失。
磺胺类药物的酸性离解常数(pKa)与抑菌作用强度有密切的关系，当pK.6.5～7.0时，抑菌作用。
2.磺胺类代表药物
磺胺甲嗯唑(Sulfamethoxazole)又名新诺明(Sinomin)、磺胺甲基异噁唑(SMZ)。
磺胺甲噁唑抗菌谱广，抗菌作用强，对多数革兰阳性菌和革兰阴性菌具有抗菌活性。磺胺甲嗯唑的作用特点是吸收或排泄缓慢，一次给药后有效药物浓度可维持10—24h。磺胺甲噁唑主治大肠埃希菌和变形杆菌引起的急性、慢性尿路感染;脑膜炎球菌所致流行性脑脊髓膜炎的预防;流感杆菌所致的中耳炎等。
磺胺嘧啶(Sulfadiazine)具有广谱及较强抗菌活性，对革兰阳性及阴性菌均有抑制作用。
抗菌增效剂
抗菌增效剂是指与抗菌药配伍使用后，能增强抗菌药疗效的药物。
在研究抗疟药的过程中，发现5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸还原酶具有抑制作用，也可以影响辅酶F的形成，从而达到化学治疗的目的。其中甲氧苄啶(TrimethoprimTMP)对二氢叶酸还原酶进行可逆性地抑制作用，可广泛抑制革兰阳性和阴性菌。
其他抗菌增效剂有：
丙磺舒(Probenecid)其作用机制是可以抑制有机酸的排泄，从而提高有机酸药物在血液中的浓度。丙磺舒与青霉素合用时，由于降低青霉素的排泄速度，从而增强青霉素的抗菌作用。
克拉维酸(ClavulamicAcid)具有抑制卢一内酰胺酶的作用，与卢一内酰胺抗生素合用时，可以保护其免受JB一内酰胺酶的作用。
甲氧苄啶(Trimethoprim)具有广谱抗菌作用，抗菌谱与磺胺药类似，通过抑制二氢叶酸还原酶发挥抗菌作用，但细菌较易产生耐药性，很少单独使用。通常与磺胺类药物，如磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶合用，可使其抗菌作用增强数倍至数十倍。甚至有杀菌作用，而且可减少耐药菌株的产生，还可增强多种抗生素(如四环素、庆大霉素)的抗菌作用。
甲氧苄啶口服吸收完全，可达给药量的90%以上，吸收后广泛分布于全身组织和体液中，可穿过血脑屏障，在脑膜炎症时脑脊液药物浓度可达血液浓度的50%～100%，可穿过胎盘进入胎儿体内，胎儿循环血药浓度与母体血药浓度相近。甲氧苄啶主要经肾排泄，24h尿中排出量为给药量的40%～60%：其中80%～90%以药物原型排出，消除半衰期为8～10h。
合成抗结核药物
异烟肼(Isoniazid)又名雷米封，在酸或碱存在下，水解生成异烟酸和游离肼，游离肼的毒性较大，故变质后不可再供药用。光、重金属、温度、pH等因素均可加速水解反应。
异烟肼的肼基具有较强还原性，可被多种弱氧化剂氧化。
异烟肼在包括病灶在内的各种组织中均能很好吸收，它的大部分代谢物为失活物质。
异烟肼为临床上常用的抗结核药，具有疗效好、用量小、易于口服等优点。常与链霉素、卡那霉素和对氨基水杨酸钠合用，减少结核杆菌耐药性的产生。
异烟腙(Ftivazide)是异烟肼与香草醛缩合生成的腙，其抗结核杆菌作用低于异烟肼，却可解决对异烟肼耐药性问题。
异烟腙的口服吸收率为90%，服后l～2h血清药物浓度可达峰值;异烟腙在体内主要通过乙酰化及部分水解而代谢。
异烟腙主要用于各型肺结核的进展期、溶解播散期、吸收好转期，尚作用于结核性脑膜炎和其他肺外结核等，本品常需和其他抗结核病药联合应用，以增强疗效和克服耐药菌。
盐酸乙胺丁醇(EthambutolHydrochloride)含两个构型相同的手性碳，有三个旋光异构体，右旋体的活性是内消旋体12倍，为左旋体的200～500倍，药用为右旋体。
盐酸乙胺丁醇的氢氧化钠溶液与硫酸铜试液反应，生成深蓝色络合物，此反应可用于鉴别。
盐酸乙胺丁醇主要用于治疗对异烟肼、链霉素有耐药性的结核杆菌引起的各型肺结核及肺外结核，可单用，但多与异烟肼、链霉素合用。
对氨基水杨酸钠(SodiumAminosalicylate)对结核杆菌的对氨基苯甲酸合成起抑制作用，抑制其生长。
吡嗪酰胺(Pyrazinamide)为在研究烟酰胺时发现的抗结核杆菌药物，是烟酰胺的生物电子等排体，作为烟酰胺的抗代谢物，干扰DNA的合成。
唑类抗真菌药物的构效关系
通过对唑类药物结构与活性的研究，将唑类抗真菌药物构效关系总结如下：
(1)分子中的氮唑环(咪唑或三氮唑)是必需的，当被其他基团取代时，活性丧失。三氮唑类化合物的治疗指数明显优于咪唑类化合物。
(2)氮唑上的取代基必须与氮唑环的氮原子相连。
(3)Ar基团为取代苯环时，其4位上的取代基有一定的体积和电负性及2位为有电负性取代基，均对抗真菌活性有利。
(4)R1、R2上取代基结构类型变化较大，其中活性的有两大类：R1、R2形成取代二氧戊环结构，成为芳乙基氮唑环状缩酮类化合物，代表性药物有酮康唑、伊曲康唑。该类药物的抗真菌活性较强，但由于体内治疗时肝毒性较大，而成为目前临床上首选的外用药;R1为醇羟基，代表性药物为氟康唑，该类药物体外无活性，但体内活性非常强，是治疗深部真菌病的首选药。
(5)氮唑类抗真菌药对立体化学要求十分严格，特别是在3-三唑基-2-芳基-l-甲基-2-丙醇类化合物中，(1R，2R)立体异构与抗真菌活性有关。
抗真菌药物的结构特点和作用机制
唑类抗真菌药物主要有咪唑类和三氮唑类。咪唑类抗真菌药物的代表药物为噻康唑(Tiocon-azo|e)、益康唑(Econazole)、酮康唑(Ketoconazole)等。此类药物的化学结构多数可看作是乙醇取代物，其中羟基多为醚化，c-1与芳核直接相连，C-2与咪唑基连接，因而c一1是手性碳，此类药物应具有旋光性，但临床使用的药物多数为消旋体。
三氮唑类的代表药物有特康唑(Terconazole)、氟康唑(Fluconazole)和伊曲康唑(Itraconazole)等。
唑类抗真菌药物可抑制真菌细胞色素P450。细胞色素P450能催化羊毛甾醇14位脱α-甲基而成为麦角甾醇，唑类药物抑制甾醇l4a-脱甲基酶，导致l4-甲基化甾醇的积累，诱导细胞通透性发生变化，膜渗透细胞的结构被破坏，继而造成真菌细胞的死亡。唑类抗真菌药物环上3位氮原子与血红素辅基中3价铁离子结合，阻止了用于插入羊毛甾醇的氧活化。鉴于人体内普遍存在细胞色素P450酶系，该类药物也可以与人体内其他细胞色素P450酶系的血红蛋白辅基Fe原子配位结合，这是该类药物存在一定肝和肾毒性的重要原因。
其他抗真菌药物
其他抗真菌药物主要有抗真菌的抗生素、丙烯胺类抗真菌药物等。
两性霉素B(AmphotericinB)、制霉菌素(Nystatin)等属于多烯类抗真菌抗生素，在其分子内都含有共轭多烯亲脂大环内酯环，并连有一个氨基糖，这些多烯类抗生素亲脂性比较强，水中溶解度较低。因结构有共轭多烯基团，故对热和光不稳定。
多烯类抗生素主要用于深部真菌感染，它们通过与真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤细胞膜的通透性，导致真菌细胞内钾离子、核苷酸和氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用。
特比萘芬(Terbinafine)是一种高亲脂性的游离碱，不溶于水，仅溶于极性有机溶剂，临床使用盐酸特比萘芬。
氟胞嘧啶(Flucytosine)其结构与抗肿瘤药物氟尿嘧啶相似，而且在酸、碱性条件下，可以水解脱氨生成氟尿嘧啶。
氟胞嘧啶可口服给药，口服后吸收较好，3～4h血药浓度达峰值，且可透过血脑屏障，达到比较高的脑脊液浓度。但氟胞嘧啶一般不能单独使用，因为单独使用时真菌会产生耐药性。氟胞嘧啶通常和两性霉素B-起合用，两性霉素B可以杀灭产生的对氟胞嘧啶耐药菌。但是当氟胞嘧啶和两性霉素B合用时，两性霉素8会抑制氟胞嘧啶从肾中的排出，因此，此时必须严格监控血中氟胞嘧啶的水平，保持在35～75μg/ml，否则会引起溶血。
氟胞嘧啶对真菌的曲霉菌、念珠菌、分支孢子菌属、隐球菌有抑制作用。
脂肪酸类药
丙戊酸(ValproicAcid)是一类具有脂肪酸结构的抗癫痫药物。其作用机制为抑制GABA的降解或促其合成，由此增加脑中GABA的浓度，同时其体内代谢产物可明显提高脑组织的兴奋阈，而产生抗癫痫作用。为不含氮原子的广谱抗癫痫药。构效关系研究发现，如果把分支碳链延长到9个碳原子，则产生镇静作用。另外，如果取消分支，直链脂肪酸的抗惊厥作用很弱。
丙戊酸的酰胺衍生物丙戊酰胺(Valpromide)是广谱抗癫痫药，构效关系研究认为伯酰胺的作用比其他酰胺强，丙戊酰胺比丙戊酸的作用强2倍。主要适用于大发作、肌阵挛发作和失神发作，对各型小发作的效果更好。
丙戊酸的主要药用衍生物有丙戊酰胺(Valpromide)、丙戊酸钠(SodiumValproate)和丙戊酸镁(MagnesiumValproate)
丙戊酸的pKa为4.6，其5%的水溶液pH为7.5～9.0。
丙戊酸钠在肝内代谢生成卢和ω氧化反应产物，这些代谢产物均能明显提高发作阈值，但抗癫痫作用均低于其母体，主要代谢产物是2-烯丙戊酸，其作用是母体的1.3倍。另一个代谢产物是4-烯丙戊酸，被认为是产生肝毒性的物质。其他代谢产物有3-氧代丙戊酸和4-羟基丙戊酸。
丙戊酸的代谢酶是CYP2C19和CYP2C9，极易发生药物相互作用，它通过置换血浆蛋白中卡马西平、苯巴比妥、苯妥英和拉莫三嗪或者抑制其代谢酶来提高其药物的血浆浓度，卡马西平、苯巴比妥、苯妥英可以降低丙戊酸的血药浓度，而非氨酯(Felbamate)可以降低其血药浓度。
丙戊酸钠(SodiumValproate)为广谱抗癫痫药，多用于对其他抗癫痫药无效的各型癫痫，还可用于预防偏头痛和治疗双相性精神障碍。
丙戊酸钠的不良反应主要包括有镇静、体重增加、脱发、恶心呕吐、肝中毒、胰腺炎、恶血质、骨髓的无机物脱失、闭经、不孕和致畸等。

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