乳腺癌治疗后的激素补充治疗-范蕾、藏荣余(需修改正在催稿中)
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乳腺癌治疗后的激素补充治疗 范蕾，臧荣余，邵志敏 乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，发病率位居女性恶性肿瘤之首，严重危害妇女的身心健康。由于早期诊断的改善，在全球范围内乳腺癌的发病率仍然呈上升趋势，而中国乳腺癌的发病率增速高于全球平均水平。通过采用综合治疗手段，乳腺癌已成为疗效最佳的实体肿瘤之一，从而使乳腺癌患者的人数累积增加。肿瘤治疗引起的性激素剥夺越来越受到关注。 女性自然绝经的平均起始年龄是45岁，但乳腺癌治疗常导致绝经期提前或更年期症状加重。对于绝经前的患者，由于化疗对卵巢的毒性作用，常引起暂时或永久性闭经；对于激素受体阳性患者，任何内分泌治疗，都可能导致患者雌激素水平或活性下降会出现绝经期症状，从而引发了一系列健康问题如：潮热、出汗、烦躁、焦虑、失眠、抑郁、记忆力减退、骨质疏松、泌尿生殖道萎缩和心血管疾病等，严重影响乳腺癌患者的生活质量。激素补充治疗（Hormone replacement therapy, HRT）可有效改善妇女更年期症状，但乳腺是性激素的主要靶器官之一，内外源性雌孕激素均可对其产生影响，HRT与乳腺癌的关系成为目前研究的热点。 1乳腺癌的病因学及其与HRT的关系 乳腺癌作为激素依赖性肿瘤，雌孕激素在其形成发展中起重要作用。雌激素参与正常乳腺导管上皮细胞的增殖、发育及其周围间质的增殖。绝经后乳腺导管上皮萎缩、间质细胞减少，但通过补充雌激素有再度增殖的倾向。关于雌激素的致癌作用目前大致有几种假说：（1）通过受体介导的激素效应来刺激细胞增殖。（2）雌激素的直接效应是通过细胞色素P450介导的代谢效应和非整倍体效应来增加突变概率。（3）雌激素通过影响脂质过氧化与氧化还原起到间接效应，对乳腺组织癌变过程产生影响。 孕激素对乳腺的影响更为复杂，与雌激素既相互加强，也相互拮抗。近几年来很多研究表明在HRT处方中增加孕激素，相对于单独雌激素，会增加乳腺癌的发病率于孕激素代谢产物中肿瘤抑制因子和促进因子局部浓度的改变。 53, 42。这可能归因HRT与乳腺癌的发生风险 HRT是否增加乳腺癌的风险性始终存在争议。两项相关研究：妇女健康启动计划（WHI）6和百万妇女研究（MWS）结果的公布使将争论推向了顶峰。WHI显示绝经后妇女应用HRT，在75年内可显著增加乳腺癌发病危险；雌、孕激素联合治疗较单用雌激素治疗相对风险更大，与安慰剂组妇女相比，HRT组妇女的乳腺癌体积较大，淋巴结转移率较高。但每10 000名HRT妇女中，每年额外绝对增加浸润性乳腺癌仅为8人，目前还不能证实少量增加的乳腺癌是新发现的，还是已存在的肿瘤。MWS对近100万绝经后妇女进行乳腺钼靶检查及2.5年随访发现，联合雌、孕激素替代治疗的妇女发生乳腺癌的相对风险比（RR）为2.0，单用雌激素RR为1.5，该结果与WHI一致。但该研究随访时间太短，仅包括愿意接受钼靶检查的妇女，且可能包含更多有乳腺癌家族史的妇女，不能代表所有人群。 此外还有多项研究对HRT的剂型、给药方式、应用周期等进行了研究。研究显示口服联合雌、孕激素与乳腺癌发病风险呈正相关，且使用时间越长，风险越大。经皮注射雌激素和口服雌激素、替勃龙均不增加乳腺癌发病风险。经皮途径乳腺癌发病风险可能比口服途径小。亦有研究认为长时间雌、孕激素联合治疗与短时间相比并不增加乳腺癌发病风险和死亡率。导致这些互为矛盾结论的主要原因可能是由于上述研究之间缺乏一致性，研究背景、研究方法、HRT使用方法各不相同。因此，关于HRT与乳腺癌的发病率、生物学行为及预后的关系还需进一步深入研究。 1093, 876乳腺癌患者应用HRT的安全性 乳腺癌曾经被视为HRT的绝对禁忌症，原因在于HRT存在促进隐匿转移病灶增值导致复发转移的可能。但是乳腺癌的辅助治疗又常引起更年期症状，严重影响患者的生活质量。WHI结果公布后，一项研究对469例乳腺癌患者进行调查发现，76%的患者因为化疗、内分泌治疗及去势治疗而出现严重的更年期症状，53%患者症状严重或极其严重而影响生活质量，仍有57.9%患者表示愿意考虑接受HRT。加之目前乳腺癌患者增多，有相关需求的患者增加，这个问题又被重新拿出来讨论。随着研究的深入，越来越多的证据显示，对不同的乳腺癌亚组应区别对待，不能一味否定HRT在乳腺癌患者中的价值。 上世纪80至90年代，一些小样本观察研究并未显示在乳腺癌患者中应用HRT会出任何不良预后，从理论上讲，激素受体阴性的乳腺癌患者使用HRT是安全的。对8项观察研究进行的荟萃分析（N=3710，平均年龄为47-64.7岁，平均随访57.1个月）表明，服用HRT没有增加1211乳腺癌术后复发风险：RR为0.64（95% CI0.65-0.82）。但观察性研究在设计上存在偏倚，影响了其可靠性 目前只有两项随机对照临床试验研究了乳腺癌患者中使用HRT。1997年瑞典启动了两项著名的随机对照研究，“HABITS试验”和“斯德哥尔摩研究”。HABITS试验是首个研究乳腺癌被确诊后的激素替代疗法是否安全的随机试验”。由于中期结果中不可接受的乳腺癌复发风险，2003年该研究被提前关闭。共有434名患者入组，随访2.1年，接受HRT（174例）与安慰剂组（171例）相比可增加乳腺癌风险，风险比（RH）为3.3（95% CI 1.5-7.4）。但新发乳腺癌事件很少（26例:8例）；两组死亡率没有统计学差异。斯德哥尔摩研究也将有更年期症状的绝经后早期乳腺癌患者随机分为接受5年HRT和非HRT组。该研究共入组了378例患者，随访4.1年，应用HRT的RH为0.82（95%CI 0.35-1.90）。HABITS试验和斯德哥尔摩研究数据综合分析看，使用HRT出现复发的RH为1.8（95%CI1.03-3.0）。 上述两项研究的设计相似，但产生了相反的结果，研究之间的主要区别在于：HABITS试验相比于斯德哥尔摩研究其淋巴结阳性患者的比例高（26%:16%），接受辅助三苯氧胺的患者比例低（21%:52%）。斯德哥尔摩研究还有一个显著的特点，其研究方案刻意的降低了孕激素的应用（73%患者单独应用雌激素），而孕激素被认为更显著增加乳腺癌风险。在HABITS试验中乳腺癌事件数很小，而亚组风险评估可能产生假阳性结果，该研究结果等同于支持HRT在ER阴性或ER阳性服用三苯氧胺的患者中是安全的的假设。遗憾的是研究没有提供患者生活质量的数据。 另一个曾被寄予厚望的药物--替勃龙是一种合成激素，该药是治疗绝经期综合征的一线药物。最近的一项随机对照试验对3098例乳腺癌术后患者分别给予替勃龙和安慰剂，遗憾的是由于替勃龙组的乳腺癌复发率显著高于安慰剂组（237例:165例，P=0.001）导致研究提前关闭。此外，阴道雌激素栓剂可能被吸收进入血清，导致雌二醇升高，也应该禁用于应用芳香化酶抑制剂（AI）的激素受体阳性患者。 尽管HRT用于乳腺癌患者存在复发风险，但通过对上述临床试验进行探讨，不难发现不能一味否定HRT的安全性。虽然斯德哥尔摩的数据表明，减少孕激素的剂量后，HRT可能是安全的，这仍然是有争议的。HRT用于ER阴性乳腺癌患者目前不是明确的禁忌；HABITS试验的亚组分析显示ER阴性乳腺癌使用HRT后复发风险没有增加（HR1.9，95%CI0.4-9.6）；在WHI研究中HRT对ER阴性乳腺癌患者的增加也没有达到统计学意义。但基础研究显示，雌孕激素可能激活肿瘤干细胞，因此仍应该慎重选用。对于复发转移性乳腺癌，生活质量和疾病控制同样至关重要，部分患者可能会认为值得为了改善更年期症状HRT冒一定的风险。 1716151314 乳腺癌患者更年期症状处理 首选非激素类替代疗法改善更年期症状 既往的研究发现，HRT增加正常健康人群发生乳腺癌的几率，还增加乳腺癌患者复发风险。根据现有的证据，在HRT安全性尚未得到证实之前，应该首先采用其他非激素替代疗法改善乳腺癌患者的更年期症状。当前需要开发安全有效的策略以改善乳腺癌患者更年期症状的难题 常用的替代疗法总结见表-1 表-1. 乳腺癌患者中应用非激素替代疗法改善更年期症状 性功能障碍 阴道润滑剂（如Astroglide）和湿润剂（如KY凝胶，Replens） 局部雌激素缓释制剂（禁用于AI治疗的患者） 盆腔肌肉功能训练 心理咨询与辅导 潮热 选择性5-羟色胺再吸收抑制剂（SSRI）：包括Paroxetine和Fluoxetine，但禁用于三苯氧胺治疗的患者 文拉法辛 加巴喷丁 心理咨询与辅导 骨质疏松 推荐的生活方式：坚持负重锻炼、 保持合理的体重、戒烟、调整饮酒量 膳食营养：钙摄入（1,200-1,500mg/天，包括膳食摄入）、 维生素D（800-1,000IU/天） 选择性雌激素受体调节剂（SERM）：雷洛昔芬或三苯氧胺 甲状腺衍生激素 降钙素 乳腺癌患者应用HRT的建议 对于存在严重更年期症状，影响生活质量且对非激素类药物无反应的患者，应分类评估安全性和必要性： 激素受体阳性：不建议给予HRT治疗。如果更年期症状严重影响生活质量，应与患者讨论HRT的风险和获益。 激素受体阴性：可以考虑给予HRT，但安全性有待进一步评估 转移性疾病：HRT可能会促进肿瘤进展。是否选择HRT主要取决于患者对生活质量的考虑。如果患者改善生活质量的意愿占上峰，应充分告知疾病加剧的风险，并与患者讨论HRT的风险和获益。 由于HRT研究结果的不确定性和激素潜在的风险，仍需一系列前瞻性随机试验去证实。帮助存在更年期症状的乳腺癌患者选择合适的治疗方案, 尚有很多问题需要解决。必须清楚HRT与乳腺癌发生和复发风险的关系, 并且与患者充分讨论HRT的风险和获益，最终由患者自己决定是否使用。 参考文献 1. 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